十二月,世宗服丹中毒死。子載垕即位,是為穆宗。徐階推薦高拱任文淵閣大學士，高拱正式進入內閣。二月，海瑞進《直言天下第一事疏》。
蔡伯貫敗死，前後共歷三十六日。吳平敗走饒平（今屬廣東）鳳凰山，奪船出海，明軍追擊破之，吳平溺死，一說遠走不知所終。廣東李亞元據山寨，攻河源程序、和平等地，為俞大猷所破。南贛巡撫吳百月遣交擒賴清規，和平三寨失敗（參見1557年）。浙江開化、江西德興礦徒起義，進入徽、寧一帶，轉戰至玉山，還至浙境而敗。韃靼俺答攻擾宣府，又攻擾遼東。辛愛攻擾萬全右衛，被成芳擊敗；又擾延安，大掠而去俺答又攻固原、大同等處。工部尚書朱衡依盛應期所鑿故跡，開昭陽湖東新運河（參1528年），避河衝，又築石堤，遏河出沛縣飛雲橋者，工將成而河又决。潘季馴丁憂去職。高拱入閣。是年二月，戶部主事海瑞地疏論世宗久不視朝，專事齋醮事，觸世宗怒，被捕下獄論死。嘉靖年間，江南市鎮，如吳江之盛澤、黎裏、同裏、八拆，震澤之震澤、平望，嘉興之王江涇、濮垸，湖州之又林、南潯、烏鎮等，人口大增，商業繁榮，多以絲織聞名。