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李百药出身于仕宦家庭。父亲李德林字公辅，北齐时官至中书侍郎，参与国史修撰，编成纪传体《齐史》27卷，入隋官至内史令，封安平公，任内又奉诏续修《齐史》，全书未成而卒。李百药自幼受到家庭影响，少年时就好学博闻，富于独立见解。李百药在隋开皇初年曾任东宫通事舍人、太子舍人、礼部员外郎等职，还承袭了父亲李德林的安平公爵位。他的才能得到隋文帝赏识，一时朝中奏议文告，多出自他的手笔。隋炀帝时他受到排挤，官运蹇滞。隋朝末年农民大起义时，他曾被胁裹到沈法兴、李子通、杜伏威等人的队伍中。入唐后，他受到唐太宗的重用，起用为中书舍人，赐爵安平县男，又任礼部侍郎，最后官至宗正卿，封安平县子。李百药在唐太宗时参加了制定《五礼》及律令的工作。在辅佐太子李承乾之时，对承乾漫游无度的行为数有匡正，对于朝中的其他政事，也不时提出自己的看法，在政治上有些作为。他除擅长文章外，还很善于写诗。现在他的传世之作有诗20余首，文章13篇，以及被列入二十四史的《北齐书》。
《北齐书》贯彻了以史为鉴的宗旨。李百药自身经历过朝代更迭之时的盛衰变化，对于总结政治得失的经验教训是很有一些看法的。他在书中集中揭露了以高洋为代表的北齐统治者的淫逸残暴，总结了北齐灭亡的教训。如文宣帝高洋是开国之君，建国之初，还留心政务，注意兴利除弊以安定天下。过了六七年之后，他原形毕露，肆行淫暴。他征集妇女在宫中与从官淫乱，观之以取乐，又昼夜酗酒，酒后则以杀人为戏。为了满足奢欲，他不惜劳扰民众，使百役繁兴，民不聊生。对于臣下他肆行杀戮，结果把自己弄成了孤家寡人，把天下搅得不得安宁。高洋以后的政治状况也是“政塞道丧”、“主暗时艰”，结果等待高齐政权的就只能是败亡的命运了。
《北齐书》详记了当时阶级斗争的情况，也有很突出的借鉴意味。在原书17卷中记载了杜洛周、葛荣、韩木兰、柴览、卢仲延、田龙、潘集、李延孙、张俭、路绍遵、刘盘陀、杜灵椿、陈暄、郑子饶等数次各族人民起义的事实。这些记载虽稍简略，却是研究东魏、北齐时期有关农民起义的重要史料。这些史料在《北史》中多被删除，更可见其价值的珍贵。