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隋炀帝大业十二年（616年），高开道加入格谦的起义军。格谦被隋将杨义臣所杀。聚集余众北掠城镇，至临渝关（今山海关）、怀远镇（今辽宁台安县）。
大业十三年（617年），高开道围攻北平郡（今河北秦皇岛），直到唐高祖武德元年（618年）十二月，隋将李景终于不支，弃城和邓皓逃离。高开道占领北平郡后，又占领渔阳郡（今天津蓟县），自立为燕王，改元始兴，以渔阳为国都。
此事，怀戎有一支起义队伍，领袖是和尚高昙晟，自称大乘皇帝，他派人招降高开道，高开道同意了。高昙晟与高开道结为兄弟，封他为齐王。几个月后，高开道袭杀高昙晟，兼并了他的部下，将国都迁至怀戎。他和窦建德，进攻幽州的罗艺，罗艺拒绝归降，投靠了唐朝。
武德三年（620年）夏，窦建德再次进攻幽州的罗艺，罗艺向高开道求援。高开道率军两千骑兵援助，使窦建德退兵。之后，高开道决定通过罗艺降唐，这年冬天，唐高祖赐高开道姓李，封北平郡王，授蔚州（今河北蔚县）总管。高开道坚忍、刚毅，一次面部中箭，他要求医师拔出箭头。医师说箭头太深不能拔出，高开道一怒之下杀死了医师。他又找另一个医师，医师说我能拔出箭头、但你会很痛苦，高开道又把这个医师杀死了。他又找来第三个医师，医师说没问题，医师开始做手术，在高开道骨头里取出箭头，而手术过程中高开道继续在宴会中欣赏歌舞娱乐。
武德四年（621年）冬，罗艺的幽州遭遇了饥荒。高开道同意提供幽州食物。罗艺派遣老弱去蔚州就食，高开道很好的招待了他们。罗艺很高兴，发兵三千人、车数百乘、驴马千余匹去蔚州，请高开道赈济。然而，高开道没有将他们归还罗艺，而是留下之后，背叛了唐朝。北连突厥，南联刘黑闼，复称燕国。又进攻易州（今河北易县）和罗艺管辖的唐朝领土。
武德六年（623年）春，他联合东突厥颉利可汗和原刘武周的部将苑君璋，进攻唐朝的雁门关，但没有夺取。他多次联合突厥和库莫奚侵唐，曾一度帮助颉利可汗夺取唐朝的朔州（马邑郡）。
武德七年（624年）春，唐朝占领了中原的大部分，消灭了除依附突厥的全部隋末群雄。高开道不想步群雄后尘，一度想归降唐朝，但事先对唐朝的反复态度和突厥的支持，使他没有下定决心。他的部下多数的家乡现在是唐的国土，他们更想归降唐朝。高开道亲兵数百人，皆勇士，高开道收他们为“义儿”，常在阁内，由张金树统领。
刘黑闼被唐朝捕杀后，部将张君立归附高开道。张君立、张金树阴谋推翻高开道。一天夜里，张金树与诸义儿游戏，秘密将其弓断弦，藏其刀、槊。义儿睡觉后，张金树和他的同党攻高开道的殿阁，张君立在外城举火相应。义儿弓弦皆断，只好归降张金树。高开道知不能免死，于是擐甲持兵坐堂上，与其妻妾酣宴。张金树之党害怕他的勇猛，不敢杀他。天将明，高开道先缢其妻妾及诸子，而后自杀。张金树杀其义儿和张君立，归降唐朝。唐朝以高开道之地为妫州。