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固始汗原遊牧於天山北麓，後受到準噶爾的排擠，轉移至天山南麓發展，一度與青海北部的喀爾喀蒙古部落發生衝突，後和平解决，被著名喇嘛教格魯派活佛東科爾呼圖剋圖贈予“大國師”的稱號，音轉為“固始”，遂自稱“固始汗”。
1634年，西藏格魯派首領五世達賴和羅桑卻吉堅贊因受到噶舉派政權藏巴汗、苯教土司頓月多吉、喀爾喀蒙古卻圖汗等勢力的威脅，共同緻信固始汗，請求其出兵救援。1636年，固始汗親自赴拉薩與達賴和四世班禪商議出兵事宜，被贈予“丹增卻傑”（執教法王）的稱號。之後，他又遣使表示歸順後金皇太極政權，以穩固後方。
1637年，固始汗進入青海，滅卻圖汗，控製青海全境，1640年又發兵西康，滅頓月多吉。此後，他佯稱接到達賴旨意返回青海，實則在1641年突襲西藏，並於1642年攻占日喀則，滅藏巴汗政權。固始汗尊奉羅桑卻吉堅贊為師，1645年（清順治二年），固始汗贈予羅桑卻吉堅贊以“班禪博剋多”的尊號，確立了班禪第二活佛的地位，分散了達賴的宗教和政治號召力。順治帝於順治十年(1653年)賜封其為遵行文義敏慧固始汗，承認他西藏法王的地位。
固始汗進入西藏後，對全藏、青海和西康地區建立了直接軍事統治，衹對清朝政府保持名義上的臣服，但是他並沒有控製統治區域內衛藏地區的經濟賦稅，而將其交給了五世達賴，使得五世達賴確立了在衛藏內的領袖地位。