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隋煬帝大業十二年（616年），高開道加入格謙的起義軍。格謙被隋將楊義臣所殺。聚集餘衆北掠城鎮，至臨渝關（今山海關）、懷遠鎮（今遼寧臺安縣）。
大業十三年（617年），高開道圍攻北平郡（今河北秦皇島），直到唐高祖武德元年（618年）十二月，隋將李景終於不支，棄城和鄧皓逃離。高開道占領北平郡後，又占領漁陽郡（今天津薊縣），自立為燕王，改元始興，以漁陽為國都。
此事，懷戎有一支起義隊伍，領袖是和尚高曇晟，自稱大乘皇帝，他派人招降高開道，高開道同意了。高曇晟與高開道結為兄弟，封他為齊王。幾個月後，高開道襲殺高曇晟，兼併了他的部下，將國都遷至懷戎。他和竇建德，進攻幽州的羅藝，羅藝拒絶歸降，投靠了唐朝。
武德三年（620年）夏，竇建德再次進攻幽州的羅藝，羅藝嚮高開道求援。高開道率軍兩千騎兵援助，使竇建德退兵。之後，高開道决定通過羅藝降唐，這年鼕天，唐高祖賜高開道姓李，封北平郡王，授蔚州（今河北蔚縣）總管。高開道堅忍、剛毅，一次面部中箭，他要求醫師拔出箭頭。醫師說箭頭太深不能拔出，高開道一怒之下殺死了醫師。他又找另一個醫師，醫師說我能拔出箭頭、但你會很痛苦，高開道又把這個醫師殺死了。他又找來第三個醫師，醫師說沒問題，醫師開始做手術，在高開道骨頭裏取出箭頭，而手術過程中高開道繼續在宴會中欣賞歌舞娛樂。
武德四年（621年）鼕，羅藝的幽州遭遇了饑荒。高開道同意提供幽州食物。羅藝派遣老弱去蔚州就食，高開道很好的招待了他們。羅藝很高興，發兵三千人、車數百乘、驢馬千餘匹去蔚州，請高開道賑濟。然而，高開道沒有將他們歸還羅藝，而是留下之後，背叛了唐朝。北連突厥，南聯劉黑闥，復稱燕國。又進攻易州（今河北易縣）和羅藝管轄的唐朝領土。
武德六年（623年）春，他聯合東突厥頡利可汗和原劉武周的部將苑君璋，進攻唐朝的雁門關，但沒有奪取。他多次聯合突厥和庫莫奚侵唐，曾一度幫助頡利可汗奪取唐朝的朔州（馬邑郡）。
武德七年（624年）春，唐朝占領了中原的大部分，消滅了除依附突厥的全部隋末群雄。高開道不想步群雄後塵，一度想歸降唐朝，但事先對唐朝的反復態度和突厥的支持，使他沒有下定决心。他的部下多數的家乡現在是唐的國土，他們更想歸降唐朝。高開道親兵數百人，皆勇士，高開道收他們為“義兒”，常在閣內，由張金樹統領。
劉黑闥被唐朝捕殺後，部將張君立歸附高開道。張君立、張金樹陰謀推翻高開道。一天夜裏，張金樹與諸義兒遊戲，秘密將其弓斷弦，藏其刀、槊。義兒睡覺後，張金樹和他的同黨攻高開道的殿閣，張君立在外城舉火相應。義兒弓弦皆斷，衹好歸降張金樹。高開道知不能免死，於是擐甲持兵坐堂上，與其妻妾酣宴。張金樹之黨害怕他的勇猛，不敢殺他。天將明，高開道先縊其妻妾及諸子，而後自殺。張金樹殺其義兒和張君立，歸降唐朝。唐朝以高開道之地為媯州。