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固始汗原游牧于天山北麓，后受到准噶尔的排挤，转移至天山南麓发展，一度与青海北部的喀尔喀蒙古部落发生冲突，后和平解决，被著名喇嘛教格鲁派活佛东科尔呼图克图赠予“大国师”的称号，音转为“固始”，遂自称“固始汗”。
1634年，西藏格鲁派首领五世达赖和罗桑却吉坚赞因受到噶举派政权藏巴汗、苯教土司顿月多吉、喀尔喀蒙古却图汗等势力的威胁，共同致信固始汗，请求其出兵救援。1636年，固始汗亲自赴拉萨与达赖和四世班禅商议出兵事宜，被赠予“丹增却杰”（执教法王）的称号。之后，他又遣使表示归顺后金皇太极政权，以稳固后方。
1637年，固始汗进入青海，灭却图汗，控制青海全境，1640年又发兵西康，灭顿月多吉。此后，他佯称接到达赖旨意返回青海，实则在1641年突袭西藏，并于1642年攻占日喀则，灭藏巴汗政权。固始汗尊奉罗桑却吉坚赞为师，1645年（清顺治二年），固始汗赠予罗桑却吉坚赞以“班禅博克多”的尊号，确立了班禅第二活佛的地位，分散了达赖的宗教和政治号召力。顺治帝于顺治十年(1653年)赐封其为遵行文义敏慧固始汗，承认他西藏法王的地位。
固始汗进入西藏后，对全藏、青海和西康地区建立了直接军事统治，只对清朝政府保持名义上的臣服，但是他并没有控制统治区域内卫藏地区的经济赋税，而将其交给了五世达赖，使得五世达赖确立了在卫藏内的领袖地位。