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朱厚熜世宗即位之初，颇有作为，他说:“今天下诸司官员，比旧过多。我太祖初无许多，后来增添冗滥，以致百姓艰窘，日甚一日。”下令革除先朝蠹政，诛杀明武宗时期的佞臣钱宁和江彬，裁革锦衣卫三万余人，节用宽民；不过明世宗为了祭祀生父兴献王的问题，与杨廷和等朝臣引发严重冲突，即大礼议事件。
大礼议后，世宗日渐腐化，滥用民力大事兴建，迷信方士、尊崇道教，好长生不老之术，又采处女之经血炼丹，嘉靖二十一年（1542年）十月“壬寅宫变”中几乎死于宫女之手。首辅严嵩专国二十年，残害忠良，杨继盛、沈链等朝臣惨遭杀害。吏治败坏，爆发多起农民起义，边事废弛，长城北方蒙古鞑靼俺答汗寇边，倭寇侵略中国东南沿海，就是“北虏南倭”的问题，后赖朱纨、戚继光、俞大猷等人率军肃清倭寇。葡萄牙人在1557年（一说1553年）入居澳门。
嘉靖四十四年（1565年）正月，方士王金等伪造《诸品仙方》、《养老新书》，制长生妙药献世宗。嘉靖四十五年二月，户部主事海瑞上《治安疏》，世宗大怒，下狱论死，为徐阶所救。同年十二月十四日因服丹药中毒死，时年60岁，庙号世宗，死后葬于永陵（今北京明十三陵）。
宰辅
* 杨廷和
* 蒋冕
* 毛纪
* 费宏
* 张璁
* 贾咏
* 杨一清
* 谢迁
* 翟銮
* 方献夫
* 夏言
* 顾鼎臣
* 严嵩
* 许赞
* 张治
* 李本
* 徐阶
* 袁炜
名将
* 俞大猷
* 胡宗宪
* 戚继光
* 李成梁
太监
* 黄锦：初任朱厚熜伴读。世宗期间掌司礼监、东厂。称其为"黄伴"，颇受信任。权势强大，但能自我约束的一个太监。
* 孙洪：御马监太监。成化十三年入宫。此人清廉奉公。
* 毕云：提督东厂。办事清廉、勤劳谨慎。
* 孙彬：内官监太监。此人好学，善于楷书。
后妃
1. 孝洁肃皇后陈氏，初谥悼灵，后改谥曰孝洁恭懿慈睿安庄相天翊圣肃皇后，合葬帝陵，祔庙。
2. 废后张氏，初为顺妃，陈后崩后，立为皇后，后废。
3. 孝烈皇后方氏，继后，葬永陵，谥曰孝烈端顺敏惠恭诚祗天卫圣皇后，世宗遗命祔庙，但穆宗以孝洁元配故，未祔太庙，移主弘孝殿。
4. 孝恪皇后杜氏，穆宗生母，初为康嫔，后为康妃，崩，谥荣淑康妃，后穆宗即位，尊谥为孝恪渊纯慈懿恭顺赞天开圣皇后，迁葬永陵，祀主神霄殿。
5. 沈贵妃，初为宸妃，谥曰庄顺安荣贞静皇贵妃。
6. 阎贵妃，初为丽妃，谥曰荣安惠顺端僖皇贵妃。
7. 王贵妃，谥曰端和恭荣顺温僖皇贵妃。
8. 马贵妃，谥曰荣安贵妃。
9. 曹端妃
10. 卢靖妃
11. 江肃妃
12. 郑贤妃，谥曰怀荣贤妃。
13. 赵懿妃
14. 陈雍妃
15. 张德妃，谥曰荣昭德妃。
16. 杨淑妃，谥曰端静恭惠淑妃。
17. 杨恭妃，谥曰恭淑安僖恭妃。
18. 文恭妃，谥曰悼隐恭妃。
19. 陈静妃
20. 王丽妃，谥曰恭僖丽妃。
21. 包宜妃
22. 徐永妃，谥曰端惠永妃。
23. 沈安妃
24. 赵荣嫔
25. 王宁嫔
26. 郑嫔
27. 韦嫔
28. 卢靖嫔
29. 江恭嫔
30. 李敬嫔
31. 任顺嫔
32. 赵荣嫔
33. 沈嫔
34. 杜嫔
35. 高恭奉夫人，谥曰端勤恭奉夫人。
36. 徐佑圣夫人，谥曰勤敬荣安佑圣夫人。
37. 李夫人
兄弟
1. 岳怀献王朱厚熙
子
1. 哀冲太子朱载基，只活了两个月就夭折了，母贵妃阎氏。
2. 庄敬太子朱载壡，母贵妃王氏。
3. 穆宗朱载垕，母孝恪皇后杜氏。
4. 景恭王朱载圳，母靖妃卢氏。
5. 颍殇王朱载啇，生未逾月殇，母肃妃江氏。
6. 戚怀王朱载，生未逾岁殇，母懿妃赵氏。
7. 蓟哀王朱载㙺，生未逾岁殇，母雍妃陈氏。
8. 均思王朱载，生未逾岁殇，母荣妃赵氏。
女
1. 常安公主 朱寿媖，母曹端妃，未下嫁。嘉靖二十八年薨，追册。
2. 思柔公主 朱福媛，母徽妃王氏，后常安公主二月薨，年十二，追册。
3. 宁安公主 朱禄媜，又作成平公主，母曹端妃，嘉靖三十四年下嫁李和。
4. 归善公主 朱瑞嬫，母陈雍妃，嘉靖二十年出生，嘉靖二十三年薨，追册，葬祭视太康公主。
5. 嘉善公主 朱素嫃，又作安泰公主，母张德妃，嘉靖三十六年下嫁许从诚。四十三年薨。
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