陈独秀于1915年6月中旬从日本返回上海，住在法租界嵩山路吉谊里21号楼一楼一底砖木结构的楼房，和阔别一年、患病咯血的妻子高君曼团聚在一起。20日，老朋友亚东图书馆经理汪孟邹为陈独秀等设宴洗尘。
9月15日，由陈独秀主撰的《青年杂志》出版。陈独秀在二次革命失败后，苦苦的沉思、求索，所获结论是：救中国、建共和，首先得进行思想革命，这是他办杂志的原因。
1916年9月1日，陈独秀将杂志名称改为《新青年》。陈独秀在自己办的杂志上发表的第一篇文章《敬告青年》，便擂响了思想解放运动的战鼓。他“涕泣陈辞”，寄希望于活泼之青年，呼唤青年“自觉其新鲜活泼之价值与责任”，号召青年“奋其智能，力排陈腐朽败者以去”。他提出6项标准，即：自主的而非奴隶的；进步的而非保守的；进取的而非退隐的；世界的而非锁国的；实利的而非虚文的；科学的而非想象的。
陈独秀6项标准的主线是科学与民主。所谓科学，既包括自然科学，也包括社会科学和哲学，重在提倡科学精神，尊重科学规律。所谓民主批判了黑格尔之后的整个德国哲学，第一次全面地阐明了唯，它的对立面便是封建专制，科学与民主是检验一切政治、法律、伦理、学术以及社会风俗、人们日常生活一言一行的唯一准绳，凡违反科学与民主，哪怕是“祖宗之所遗留，圣贤之所垂教，政府之所提倡，社会之所崇尚，皆一文不值也”。
1916年秋冬，陈独秀以《新青年》为阵地，积极发动了文学革命。这场革命的主将是陈独秀，急先锋便是留美学生胡适。
胡适名洪骍，字适之，安徽绩溪人。早年肄业于上海中国公学，接触新学，信奉进化论。1910年赴美国，先后就读于康乃尔大学和哥仑比亚大学，从学于实用主义哲学家杜威，获博士学位。
陈、胡两人并不相识，但不谋而合，都在思考中国文学的改革问题，因此一经书信来往，便成了好朋友。
陈独秀同胡适建立联系，是通过老朋友汪孟邹的帮助。汪与胡是同乡，1915年10月6日，汪孟邹写信并寄《青年杂志》一册给胡适，告诉他这个杂志是皖人陈独秀主编，并向他约稿。12月13日，汪再次写信给胡适，重申陈独秀约稿之恳切。1916年2月3日，胡适写信给比他大12岁的陈独秀说：“今日欲为祖国造新文学，宜从输入欧西名著入手，使国中人士有所取法，有所观摩，然后乃有自己创造之新文学可言也。”
胡适认为，国语之文言乃是一种半死的文字，而白话则是一种活语言，白话不但不鄙俗，而且甚优美适用。文学不当为少数人之私产，而当以能普及最大多数国人为大能事。陈独秀对胡适的意见，表示“甚佩、甚佩”，请他在课余之暇，为《新青年》多译那些短篇名著，以为改良文学之先导。两人远隔重洋，一个在东半球，一个在西半球，文学改革的事业把他们联结在一起。
1916年10月1日，《新青年》发表了胡适给陈独秀的信。胡适在这封信中提出了文学改革的8条意见。陈独秀虽然表示赞同，但觉得这些主张立意不高，态度不够坚决。因此他在给胡适的回信中表示：“文学改革为吾国目前切要之事，此非戏言，更非空言”，盼他切实作一改良文学论文，寄登《新青年》。
胡适接信后，对8条意见略加修改和阐述，命题为《文学改良刍议》寄给陈独秀，陈独秀立即把它发表在《新青年》上。胡适从此便成为全国文学改革的著名人物了。
1917年1月，陈独秀进京，到北大担任文科学长。他担任北大文科学长是个偶尔的机会，去年11月26日，陈独秀为了募集资金，使群益书社与亚东图书馆合并为公司，共同发展文化出版事业，同汪孟邹同车赴京，下榻在西河沿中西旅馆。他在琉璃厂偶然遇到了北京大学主唐诗的教授沈尹默，由于昔日陈独秀曾讥议沈尹默的字“其俗入骨”，促使沈尹默立志书法，终于成为一代书法泰斗，由此两人得以相识。沈教授便向蔡元培推荐陈独秀入北大任职。
蔡元培刚刚被任命为北京大学校长，求才若渴，到校后做的第一件大事是聘请有真才实学的人协助一同治理北大。蔡元培和陈独秀都曾在1905年间在上海加入爱国协社，从事反清活动。此后虽多年不相闻问，但蔡元培很佩服他的毅力与责任心，对他有一种不忘的印象。现在又看到陈独秀主编的10余本《新青年》，决意聘请陈独秀为文科学长，月薪为300元，允许他将《新青年》搬到北京来办，并立即去旅馆拜访陈独秀。
陈独秀白天四处活动，晚间看戏，睡得晚，起得迟。蔡元培差不多天天都来看他，有时来得很早，他招呼茶房不要叫醒陈，只要拿个凳子给他坐在房门口等候。蔡是二甲进士出身的翰林，曾任过中华民国临时政府教育总长，而陈只是个秀才，蔡礼贤下士风度诚然令人敬佩。陈独秀起初不想受聘，说要回上海办《新青年》，当他看到蔡是那样的诚恳待他，又答应把《新青年》搬到北大办，便答应回沪稍稍整理即来北京。
陈独秀在携眷去北京之前，对原岳王会友人岳相如说：“我从没在大学教过书，又没有什么学位头衔，能否胜任，不得而知，我试干3个月，如胜任即继续干下去，如不胜任即返沪。”
1917年1月13日，蔡元培宣布“本校文科学长夏锡祺已辞职，兹奉令派陈独秀为北京大学文科学长”。
陈独秀为文科学长的消息传出后，全校震动。青年学生无不热烈欢迎，奔走相告，而教师中的遗老遗少则窃窃私议，啧有烦言，说陈先生只会写几篇策论式的时文，并无真才实学，到北大任教尚嫌不够，更不要说出任文科学长了。蔡元培对于这些攻击，态度鲜明，驳斥有力。他说：仲甫先生精通训诂音韵学，学有专长，过去连章太炎先生也把他视为畏友。熟悉陈独秀的人也站出来讲话，说他在文字学考据方面有素养，有研究，有著作。高一涵教授甚至说仲甫先生讲文字学，不在章太炎先生之下。
北京大学是全国的最高学府，文科学长相当于后来的文学院院长，这为陈独秀开展新文化运动提供了极为有利的社会地位。陈独秀就职后，住在东池子箭杆胡同9号，那是一座普通的小四合院，陈独秀租居了三间北房，中间用雕花木隔扇分开，两边作卧室，中间会客。
同年7月，胡适毕业回国，陈独秀立即推荐他到北大任教，经蔡元培同意，9月10日即到北大任教授，讲授英文学、英文修辞学和中国古代哲学。
不久，陈独秀的好友李大钊也来到北京大学。
李大钊在1916年5月从日本回国后，暂留居上海。他经常到陈独秀那里，策划新文化运动。8月，李大钊应汤化龙的邀请，前往北京主编《晨钟报》。汤化龙原是李大钊的校长，又资助他东渡留学，但汤与袁世凯勾结，支持袁世凯同五国银行团签订“善后借款”，为世人所不耻，后来才转变了态度，跻身讨袁护国行列，做了一些好事。李大钊接到汤化龙邀请他去京创办报纸之时，不愿从命，经同学白坚武一再劝说，才决定利用报纸，为再造青春中华大造舆论，出任主编之职。
《晨钟报》是宪法研究会的喉舌，社址位于丞相胡同，紧挨着南宋末年抗金民族英雄文天祥祠庙的一个大院里。李大钊经过紧张筹备，创刊号终于出版了，李大钊在创刊号上发表了《晨钟之使命》，公开申明《晨钟报》的宗旨是：唤醒民众觉醒，激励青年急起直追，勇往奋进……，索我理想之中华、青春之中华。
李大钊在《晨钟报》上发表了许多文章，他号召青年“本其自由之精神，奇僻之思想，锐敏之直觉，活泼之生命，以创造环境，征服历史”。
《晨钟报》刚刚出版22天便刺痛了北洋政府的当权者，汤化龙对此不满，说李大钊把《晨钟报》办成了一份过激党人的报纸，要求李大钊改弦更张。
李大钊不肯违背信仰，决定辞职，在《晨钟报》上发表了辞职声明，便扬长而去。从此之后，他被《宪法公言》聘为撰稿人，继续著文，抨击黑暗的时弊。
1917年元月，章士钊在北京创办《甲寅日刊》，他到李大钊寓所，请他出任编辑。李大钊且喜且忧，喜的是他又有了一个阵地，很想立即去供职；忧的是老友章士钊做了段祺瑞政府的司法总长，使他犹豫不决。于是他便问章士钊：
“行严先生，《甲寅日刊》是否可以抨击腐败的时政？向甚嚣尘上的孔家店投枪？”
章士钊答道：“批判孔丘，防止复辟，我赞成；对于政府的黑暗之处，阁僚们的私下争斗，我也是深恶痛绝。”
经过一番交谈，李大钊终于表示：“好！我即日就走马上任！”
李大钊以孔子与宪法的关系为题，针对复古思潮展开了批判。章士钊怕李大钊激进的文章惹麻烦，建议他改写国际问题的论文。李大钊便写国际述评，向读者介绍俄国革命，并指出：“平心论之，俄国此次革命之成功，未始不受我国历次革命之影响。今吾更将依俄国革命成功之影响，以厚我共和政治之势力。”李大钊的文章，暗示中国先进分子向列宁领导的俄国革命学习。
北洋政府要缉拿宣传革命的李大钊，章士钊立即掩护李大钊逃离北京。
李大钊仓皇出京，南来上海，寄住友人家中。旧地重游，万端思绪一齐涌上心头，便作诗一首：
英雄淘尽大江流，
歌舞依然上画楼。
一代声华空醉梦，
十年潦倒剩穷愁。
竹帘半卷江天雨，
蕉扇初迎海外秋。
忆别江山无语句，
只应共泛五湖舟。
李大钊在上海继续研究马克思的革命理论和俄国革命的经验。
1917年底，李大钊接到章士钊的来信。章士钊已就任北京大学图书馆主任，兼逻辑学教授。他约李大钊北上，代替他继任图书馆主任一职，并声称得到了蔡元培校长的认可。李大钊喜出望外，即日北上。
李大钊在北大即任图书馆馆长，后兼经济学、史学教授。
北大校长蔡元培提出“学术自由，兼容并包”的教育方针，坚决反对罢黜百家、独尊儒术的主张。他素信学术上的派别是相对的，不是绝对的；所以每一种学科的教员，即使主张不同，若都是“言之成理，持之有故”的，就让他们并存，令学生有自由选择余地。他请提倡新文化的陈独秀为文科学长，请介绍爱因斯坦相对论学说的夏元瑮作理科学长。胡适、李大钊、李四光、钱玄同、沈尹默、刘半农、鲁迅等新派人物也先后来到北大任教。
蔡元培萃集各路人才，陈独秀是佼佼者。蔡的治校方针是“教授治校”，有关校务大事，由校评议会讨论决定，评议会相当于后来的校务委员会，由校长、学长、主任教员等自行互选组成，任期1年。陈独秀被选为评议员，此外他还担任北大入学试验委员会副会长（会长是蔡元培）、北大附设国史馆编辑处纂辑股主任和《北大日刊》编辑等职。
陈独秀上任后，他不开课，专心致力于北大文科改革。他所做的第一件大事是为文科延聘名教授，于是，提倡新文化运动的知名人士，大多荟萃于北大文科。文学革命、思想自由的风气，遂大流行。
陈独秀在《新青年》上发表专门论述教育方针的文章，指责中国教育的弊端，阐明他的教育主张是自动的、启发的、实用的、全身的；而不是他动的、灌输的、虚文的、单独的脑部教育。他认为高等教育的宗旨不同于一般教育，应当以研究学理为主。
陈独秀对北大文科教学的改革主要做了4件大事：
（1）扩充文科，增设德、法、俄语新系，并在哲学、中文、英文系设立研究所。
（2）允许学生自由选修各课，废除一切课程全部必修的规定。学校四门大开，谁愿意来听课都可以。
（3）整顿课堂纪律，制定考试制度。陈独秀为执行课堂纪律，曾将经常缺课的黎元洪的侄子误认为是许德珩，给予记大过一次，后一经发现错误，即收回成命，并对许进行劝慰。
（4）采购图书，广设阅览室，为学生提供学习条件。
陈独秀在改革文科的同时，也注意到自身的改造。他为了约束自己，加入了北大的进德会，作甲种会员。蔡元培在北大发起组织进德会，会员分为3种：甲种会员不嫖不赌不娶妾；乙种会员除前3戒外、加不做官吏，不作议员2戒；丙种会员除以上5戒外，加不吸烟、不饮酒、不食肉3戒。陈独秀性格豪放，私生活也比较随便，有时涉足于花柳场中。这在当时虽不足为奇，但于新派人物的操行是不相容的。陈加入进德会后，被选为进德会评议员。
北大的改革、贯彻思想自由的原则，冲破了封建顽固派所设置的种种思想文化的禁区，向青年学生展现了广阔的学术自由的新天地。它提高了教学质量，开阔了学生的眼界，扩大了他们的知识领域，对学生接受新事物新思想起了不可估量的作用。死气沉沉、腐朽不堪的北京大学，一变而为新鲜活泼、民主自由的园地。
科学与民主的思潮在北大盛行。它激荡着青年知识分子的心扉，冲开了长期被封建主义封锁着的思想闸门，青年学生迅速地行动起来，结社团，举行集会，积极干预国家大事。李大钊又于1918年冬组织起秘密的马克思主义研究会，使科学社会主义思想在北大传播。
原由陈独秀1人主编的《新青年》，于1918年1月改为同人刊物，成立了编委会。编委会7人：陈独秀、周树人、周作人、钱玄同、胡适、刘半农、沈尹默。并规定编委轮流编辑，每人一期，周而复始。《新青年》每出一期，就开一次编辑会，商定下一期的稿件。编委聚会地点常常在陈独秀的寓所，陈独秀的家无形中成了新文化运动的指挥部。
《新青年》编委会是一个相当强壮的阵营。编委大多是一些激进的民主主义者或自由主义者，其中钱玄同又是老同盟会员；鲁迅（周树人）曾参加光复会，并担任南京临时政府和北京政府教育部部员、佥事等职。他在教育部任职，公余时研究古碑，自然遇不到什么问题和主义。时遇钱玄同组稿，便于《新青年》发生了关系。受《新青年》的启示和鼓舞，便在《新青年》上发表小说、随感录、政论、新诗和译文等。
陈独秀对鲁迅很敬重，说他“做的小说，我实在五体投地的佩服”，很盼望他为《新青年》创作小说，并一回一回的催。1918年5月，鲁迅的短篇小说《狂人日记》在《新青年》上发表，他借狂人之口愤怒控诉数千年的旧礼教是吃人的礼教，这是篇讨伐封建礼教的战斗檄文。
《新青年》的影响迅速扩大，创刊时发行不过1000份，到1917年猛增到1．6万份，而且每期出版后，在北大即销售一空。
但是，《新青年》是个月刊，出版周期长，且有时不能按期出版，内容多是学术性的大块文章，很难对现实的政治斗争发挥及时的指导作用。为了创办比《新青年》更迅速、刊期短，与现实更直接的刊物，陈独秀、李大钊议创《每周评论》。
1918年11月27日，陈独秀、李大钊和张申府、高一涵、高承元、胡适等在北大文科学长室开会，讨论创办《每周评论》问题，会上公推陈独秀负书记及编辑之责，编辑所设在北大新楼文科学长办公室内。
12月22日，《每周评论》创刊，它的内容有：国外大事述评、国内大事述评、社论、文艺时评、随感录、新文艺、国内劳动状况、通信、评论之评论、读者言论、新刊批评和选论等12个专栏。《每周评论》完全是个针砭时政的战斗性刊物，与《新青年》相互配合，相互补充，协同作战。
李大钊、陈独秀、胡适等在《新青年》和《每周评论》上公开亮出文学革命的大旗，又把文学革命与政治革命联系起来，明确地提出“三大主义”的革命口号，即：推倒雕琢的阿谀的贵族文学，建设平易的抒情的国民文学；推倒陈腐的铺张的古典文学，建设新鲜的立诚的写实文学；推倒迂晦的艰涩的山林文学，建设明了的通俗的社会文学。封建国粹派由恐惧慌乱，变为疯狂的咒骂和反对，以林纾为代表的“桐城派”、以刘师培为代表的“文选派”最为猖獗。于是，钱玄同托名王敬轩在《新青年》上发表一篇反对文学革命、为封建文学辩护的《给新青年编者的一封信》，刘半农以记者名义写了一篇《复王敬轩书》。通过这出“双簧戏”对复古思想、以及对文学革命的各种非议，进行了淋漓尽致的抨击，取得了极大的成功。
1919年1月，陈独秀在《新青年》上发表了《本志罪案之答辩书》，对3年来所作的宣传，做了总结，从根本上反击了顽固派的进攻。林纾终于按捺不住，跳了出来，进行疯狂的反扑，于是，同顽固派短兵相接的战斗，便在《每周评论》上进行。
新旧斗争愈演愈烈，封建官吏出场了。安福国会议员张元奇赴教育部要求取缔《新青年》、《每周评论》等刊物，否则国会将提出弹劾教育总长案，弹劾蔡元培，而尤集矢于陈独秀。
陈独秀面对守旧派的诬蔑和军阀政府的威胁，毫不畏惧，特辑了全国14家报纸上的27篇支持新派的文章，以《特别附录：对于新旧思潮之舆论》为标题，刊登在《每周评论》上。这14家大报的言论，不仅是对林纾进行了有力的斥责，更重要的是对《新青年》创刊以来，提倡科学民主、文学革命所取得的成绩作了一次大检阅。
林纾的本意是以古文大家的架势，用诬蔑诋毁的手段，破坏和遏止新文化运动的发展，而结果却适得其反。舆论界看透了这位昏庸老朽王婆骂街蛮不讲理的恶劣手法，愈来愈支持以陈独秀为代表的革新派，但不可忽视的是站在林纾背后的北洋军阀政府的势力。
陈独秀为了减轻北洋政府对蔡元培的压力，特于《新青年》上发表《编辑部启事》，正式声明：《新青年》编辑部和做文章的人，虽然有几个在学校做教员，但这个杂志完全是私人的组织。我们的议论完全归我们自己负责，和北京大学毫不相干。
顽固派早就想把陈独秀等驱逐出北大。京中盛传陈独秀等被驱逐出北大，陈独秀立即揭露：“若利用政府权势，来压迫异己的新思潮，这乃是古今中外旧思想家的罪恶，这也就是他们历来失败的根源。”至于“造谣吓人，那更是卑劣无耻了！”
上海《申报》登出北大教员陈独秀、钱玄同、胡适等4人被驱逐北大的消息。这些谣言一经刊出，读者信以为真，于是舆论哗然，北京、上海各报纷纷发表评论，立即爆发了一场新旧思潮的激战。
北大学长、教授会、主任会原拟定这年暑期后实行文理科合并，不设学长，设一教务长统辖教务，现在迫不及待地提前于4月8日实施了，推举马寅初任教育长。为封建恶势力最痛恨的文科学长陈独秀就这样被排挤了。
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