因为有严嵩的阻挠，赵贞吉直到嘉靖四十年（1561年）秋，才返京任户部右侍郎，但仅一个月后即被勒令退休，原因是一个叫霍冀的人看中了户部右侍郎的位置，向严嵩行重贿，于是严嵩将赵贞吉再次赶走。
赵贞吉另一为人们称道的原因，是他有很好的学问，和出色的口才。
赵贞吉是阳明后学泰州学派的著名学者，他的学问得自于徐樾（波石），而徐樾先后学习于王阳明和王艮，所以，赵贞吉可谓是泰州学派的嫡传，再加上他肯于独立思考，多有心得，因此他在嘉靖隆庆两朝的学者中极有名望。而他也乐于讲学，积极奖掖后进，言其桃李满天下并不为过，明代著名思想家李贽就受到过他的影响。
赵贞吉对学术的论述颇多，思想十分丰富，但我们无法讲得太多，在这里只谈一点。他认为，要获得真正的学问，必须要“通”，要吸收各方面的精华，否则就会陷于“陋”，譬如禅学，很多人对其反感认为对学问有害，但实际上它是无害的，关键是怎样学和怎样用。不能明白这个道理，就不能博通，其学问必定支离破碎，而其人也会“滞窒昏愚”，无用于世。赵贞吉是很讲究学以致用，以事证学的，他在朝为官的种种行为，与他这个思想观念有密切的关系。
隆庆元年（1567年）八月初一日，即位不久的穆宗按旧例到国子监视察，当时称“幸学”。此时赵贞吉已被从四川召回，担任了吏部侍郎兼翰林院学士，同时还兼任了国子监祭酒（国学院院长）。皇帝幸学，照传统要由国子祭酒讲一次课，皇帝及众人聆听。赵贞吉这天讲的是《尚书·大禹谟》中的“后克艰”章，他的讲稿幸而保存至今，他开头是这样写的（原文）：“这是《虞书·大禹谟》篇，史臣记禹敬承于帝，而献其谋谟如此。后是君，克是能，艰是难……”他的讲稿写的很细，条分缕析，浅显明白。通过这个讲稿，我们可以推想他当时讲课的情形。需要说的是，他这次讲课，与其他人为皇帝讲课不同，是坐着讲的，这出于穆宗的特恩。有关赵贞吉的记述，总要把这一点提出来，这在封建时代，确实是件很荣耀的事。
赵贞吉在讲课时，阐发精明，音吐洪亮，给穆宗留下深刻印象，当他得知赵贞吉是新起用的大臣时，更加高兴。很快，穆宗就让赵贞吉充任日讲官，专门给皇帝自己讲课。后来，赵贞吉因与阁臣发生矛盾，自请到南京任礼部尚书。没多久，皇帝开讲筵，发现没有赵贞吉，很不高兴，对阁臣说：“去年那个自告去南京的，仍令他回来日讲！”由此可见赵贞吉的口才实在是过人甚远。
赵贞吉不仅重视道理之学，还非常重视实用之学。当时的学者对天文历法的原理和推步都不甚了解，但赵贞吉却颇为专业。他比较强调实地观测的结果，而对于推步的数据则不大信赖。由于他的住处离观象台很近，他经常约同好去访问切磋。可能是因为他在理学上的名气太大，使他在这方面的才能不被人所知，不仅今天是这样，在当时就是如此。与他同时的一位在天文历法方面很有成就的学者叫唐顺之，当他听说赵贞吉也懂天文推步，竟然十分吃惊，并随即托人向赵贞吉讨教。
虽然赵贞吉深得穆宗信任，但他的仕途并不顺利。进入内阁后，他直言不讳的性格，使他与大学士高拱、张居正发生矛盾，特别是和高拱的矛盾很大。赵贞吉于是请求退休，隆庆四年（1570年）十月他的请求被批准，返回四川。直到万历四年（1576年）69岁时去世，赵贞吉再也没回过他在北京的住所。 （张兆裕）
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