一向以长生不老来迷惑皇帝的邵元节在嘉靖十八年（1539年）去世了。皇帝听闻悲痛欲绝，将其风光大葬。嘉靖帝在悲伤的时候，却没有想到，长生不老只是神话，邵元节"能掐会算"，最终结果一样是难逃生死轮回。
到后来，嘉靖帝为了炼制长生不老药不惜用年轻女孩子来做药引，这也是历史上著名的"壬寅宫变"的导火索。
嘉靖二十一年（1542年）阴历十月二十一日夜，皇宫中传来了皇帝遇刺的消息。原来一位名叫杨金英的宫女召集了其他几名宫女，趁皇帝熟睡的时候准备将其勒死，所幸几人在慌乱中将绳扣打成死结，嘉靖帝这才保住了性命，否则明朝历史上就又要多出一个被宫女刺杀的皇帝。嘉靖帝虽然没死，但是也丢了半条命，一直昏迷不醒。方皇后慌忙召来数位御医，众御医都知道如果治不好就是株连九族的大罪，因此谁都不敢用药。但这毕竟是皇帝，不能眼睁睁看着他死，于是太医院使许绅壮着胆子开了副药。几个时辰后，嘉靖帝吐出了数升淤血，渐渐清醒过来，众人皆都放下心中大石。事后，方皇后对行刺宫女严刑拷打，认定主谋是曹妃和王嫔，便自作主张将二人凌迟处死。这方皇后已是嘉靖帝的第三个皇后，第一个皇后张氏因妒忌之心招致皇帝的厌恶并死在丈夫的拳打脚踢之下，第二个皇后因美貌得到宠信，但年老色衰之后便被罢黜，郁郁而终。数日之后，嘉靖帝身体好转，听闻自己宠爱的曹妃被方皇后擅自处死，心里对皇后产生怨恨。5年之后，紫禁城里发生大火，方皇后被困在大火中，宦官们请示皇帝前去解救，然而嘉靖帝却沉默不语，就这样方皇后被活生生烧成了黑炭。
"壬寅宫变"之后，嘉靖帝并没有因此停止用女性炼药，仅在嘉靖二十六年（1547年）至嘉靖四十三年（1564年）间4次大选，就选进1008个8岁至14岁的幼女。当然除了炼药，还供嘉靖帝荒淫享乐。
邵元节死后，皇帝又招揽一位新宠，道士陶仲文。这个人在严嵩向首辅之位的爬升中起到了至关重要的作用。因受到严嵩的恩惠，陶仲文时不时就在皇帝面前将严大人夸赞一番，顺便贬低夏言。夏言有所察觉，便嘱托自己党羽上书弹劾严嵩。然而不幸的是，嘉靖帝已经完全倒向了严嵩，他内心的叛逆和对文官集团的警惕告诉自己，这是因为严嵩总是站在皇帝这边，才招致了文官的攻击。于是，御史、言官越是上书弹劾，皇帝就越发信任严嵩，同时也愈发讨厌夏言。偏偏夏言自视清高，不愿放下文人的姿态迎合皇帝的欢心。当时嘉靖帝时常斋居在宫内西苑，觐见官员都要像道士一样飞马而入，只有夏言每次都乘轿入内。嘉靖帝自然不悦，一直隐而不发。除此之外，夏言还拒绝佩戴嘉靖帝赐赏的沉水香质地的小冠，这是皇帝根据道士所戴的香叶巾特命尚衣局仿制，在夏言看来，这不是人臣法服，不能佩戴。而严嵩则不同，每次入宫都头戴小冠，并在上面覆层轻纱以示尊重。两位重臣，一位看了就堵心，一位见着就舒服，如此鲜明的对比，孰亲孰远，皇帝早有定数。
夏言的不识时务，再加上陶仲文和严嵩的谗言，嘉靖帝逐渐对这位首辅产生芥蒂。严嵩见皇帝有所动摇便加紧对夏言的进攻，在皇帝面前，严嵩经常故意激怒夏言，根据夏言的性格，每次都会当即勃然大怒，然后当着皇帝的面将严嵩羞辱一通。见到夏言如此放肆，自己的宠臣又忍辱负重，嘉靖帝怒火中烧。终于，夏言的固执与自负为自己招致了凄凉的晚年生活。嘉靖二十一年（1542年）夏六月，嘉靖帝亲口向严嵩询问他对夏言的看法。严嵩一见机会终于来了，便跪倒在地，痛斥夏言如何飞扬跋扈、仗势欺人。嘉靖帝盛怒之下，将夏言贬为庶民。曾经呼风唤雨在朝堂，而今只能沦为平民居弄巷。
同年，严嵩终于名正言顺地以礼部尚书、武英殿大学士的身份入阁。严嵩半辈辛苦，在皇帝面前做尽小丑姿态，终于踩着夏言的肩膀爬上了人臣之顶。
但是当时的首辅并不是严嵩，而是翟銮。翟銮生性谦和，对皇帝忠心耿耿，为人谨慎小心，奉行以和为贵的处事原则。这个人虽然是个性情温和，手中也没有什么实权的摆设，可是却是严嵩成为首辅的阻碍。而且严嵩入阁之后，朝中许多大臣都心有不甘。给事中沈良才和御史童汉臣等人多次上疏以严嵩贪污腐败、奸佞狂妄为由，试图将其弹劾。严嵩为堵住悠悠众口上章请辞，皇帝当然不同意，手诏百余言劝留，并亲自书写了"忠勤敏达"4个字赐给严嵩。文臣们总是不愿意揣摩圣意，他们忘记了嘉靖是个喜欢与大臣们作对的皇帝，他们越是厌恶的皇帝就偏要重用，此时的嘉靖皇帝的个人意志是完全凌驾于江山社稷之上的。在严嵩的家中到处是皇帝亲自题写的匾额，不久还被擢升为太子太傅。嘉靖帝已经很明确地表示了，紫禁城里我最大，要谁生就生，要谁死就死。不久之后，那些处在风口浪尖上弹劾严嵩的大臣纷纷被贬。
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