《明实录》记载农民军在北方，“所过乡落，（当地农民）莫不椎牛供具，甚至为之持门屏以掖矢石，为乡导以攻州县”。又记载“凡过之处，则乐于供给”，甚至“弃家从乱者比比而是”。农民军所过之处，对地主豪绅予以很大的打击。正德六年（1511年），农民军又先后四次进逼北京。为了打退农民军的进攻，明武宗不仅调集了京营的军队，而且把延绥和宣大的边兵也调来北京。北京解围以后，明朝政府又在各地对农民军进行堵击追剿，刘六、刘七先后战死，农民军终于失败了。
在严嵩专政时，北有俺达汗的战争威胁，东南沿海又有倭寇的骚扰。明朝中叶，蒙古瓦剌部衰落，鞑靼部乘势兴起，鞑靼达延汗统一了蒙古各部。嘉靖二十三年（1544年）达延汗死，其孙俺达汗势力独盛。在这一时期内，蒙古统治者曾屡次侵入内地，而明朝政府的边将却把“诸边军粮百万，半贿嵩”，以致军士饥寒疲敝，边防大坏。嘉靖二十九年（1550年），俺达汗率军长驱直入北京城下，明朝拜严嵩党羽大同总兵仇鸾为大将军，仇鸾“懦不敢战”，率兵逡巡敌后，听任鞑靼所至焚掠。嘉靖时，鞑靼曾三次进逼京师，给明朝造成严重的威胁。
隆庆五年（1571年），明朝政府在兵部尚书王崇古的建议下，奉行了与蒙古俺达汗之间的茶马互市政策，这件事得到内阁大学士张居正的支持。张居正认为这样做不仅能使北方的农业生产暂免于战争的破坏，更可以借此兴修屯田，加强边备。同时他命戚继光守蓟门，李成梁镇辽东，又在东起山海关，西至居庸关的长城上加修了“敌台”三千余座。从此北方的边防更加巩固，在二三十年中，明朝和鞑靼没有发生过大战争。
张居正的时候，还支持戚继光平定了东南沿海地带的倭寇。明世宗的时候，有一批日本的海盗经常在东南沿海一带骚扰。跟当地的土豪、奸商勾结，到处抢掠财物，杀害百姓，闹得沿海不得安宁。历史上把这种海盗叫做“倭寇”。沿海的官吏和兵士不敢抵抗，见了倭寇就逃。朝廷把山东的将领戚继光调到浙江，才扭转了这个局面。
戚继光是历史上著名的民族英雄，山东蓬莱人。戚继光到了浙江，他组织了一批新军。根据南方沼泽地区的特点，研究了阵法，亲自教兵士使用各种长短武器。经过他严格训练，这支新军的战斗力特别强，“戚家军”的名气就在远近传开了。“戚家军”所向披靡，倭寇逐渐平息。
各地叛乱或者骚扰，最后都被镇压或被消灭，但有一股势力，明朝始终没有彻底解决，也正是这股势力逐渐地从小到大，把明朝一步步推向断头台。这股势力就是努尔哈赤领导的“后金”政权。
女真建州部初在牡丹江上源长白山东南一带。万历四十四年（1616年），努尔哈赤在赫图阿拉建立了“后金”政权，做了皇帝，还先后颁布了官制和法律，从这时起，女真建州部就有了国家的组织。努尔哈赤从小被抚养在明朝守辽名将李成梁的帐下，接受了汉族的文化，又学习了作战的本领，后来回到建州，明朝封他为建州卫左都督，并加封龙虎将军。在他统一女真各部并建立“后金”之后，威信日大，兵势日涨，这时明朝的内政日趋腐败，军事的防御也松弛了，于是他便与明朝断绝了关系，不再服从明朝的统治，并准备向明进攻。
万历四十六年（1618年），努尔哈赤借口报“七大恨”之忧，大举侵明，烧毁了抚顺城，将人畜物资全部席卷而去。万历四十七年（1619年）明朝以杨镐为经略，出镇辽东。明军四路出师，反击金兵。由于中路军首领杜松轻敌，在萨尔游遇伏，全军覆没，继而其他两路也被金兵击败，另一路撤出。在这次战役后，努尔哈赤在东北的地位更加巩固，明朝对辽东的统治开始动摇。为了应付辽东的败局，明朝政府起用熊廷弼代杨镐，廷弼招抚流亡，修缮守备，形势有了转机。但是明统治者内部党争不息，熊廷弼很快被迫离职，后继者袁应泰防守松弛，除山海关外极小地区外，辽东大小七十二城全部为“后金”所有。
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