据说，范缜年轻时怀才不遇，在刘宋时代不受重用，因而心中苦闷异常，不到30岁就已经白发苍苍，可见其忧愤烦恼的程度。后来到了南齐时，他的才华终得显现，并出任朝廷的高官。当时南齐与北魏和亲通好，他曾作为特使出访北魏。据说其学识、口才和睿智，都博得北魏朝野的赞叹与尊重。作为外交使节，他在出访国，充分显示了他的政治与外交才能；得到赞赏，更是一种个人魅力的充分释放。
宰相竟陵王萧子良，也就是开西邸的那位王爷，当时正大力宣扬佛教。萧衍、沈约、范云等“八友”，都聚集在萧子良的府上作客。由于范缜是范云的堂兄弟，又与“八友”非常熟悉，所以也经常来到这里。但是这位范缜跟其他人不同，一般在他出现的场合，经常会听到他桀骜不驯的声音。
这一天，萧子良召集高僧宣讲佛法，范缜突然跳出来大唱反调，人家高僧谈佛论法，而他却高声大嗓地“盛称无佛”。依他的性格，这样不顾别人的感受地“微言高论”并不奇怪。然而，这种腔调在当时的环境下，却显得极不和谐。
对此，萧子良倒是很有自信，他请来各路名僧与范缜辩论，但没有人能够使其折服。后来，范缜为了坚持自己的观点，索性著述一部《神灭论》在文人中传阅，在当时影响颇大。
萧子良凭借宰相的权势，召集各路文人墨客围攻范缜，但仍然没能让他闭嘴。萧子良看到局势有些失控，就请王融私下劝说范缜：“你的那套‘神灭论’，根本就是无理的，你坚持这套说法，对明教会造成损害！以你的才学，还怕不能官至中书郎？何必执着这些乖谬的见解呢？这样下去，你的前途就会毁在你自己的手上１这番话，显然是胡萝卜加杀威棒！对于一般人来说，兴许能够奏效，但是，偏偏赶上这位天生不服软的主儿。
范缜听到这些话后，哈哈大笑道：“想让我堂堂的范缜，靠卖自己的观点换官做，休想！如果是那样，我的官就不止做到中书郎了１萧子良原本想用高官来收买这位狂生，但事与愿违，范缜就是不买账，不但拒绝胡萝卜，反而还给了对方一棒！此后，范缜继续危言耸听，调门越来越高。萧子良意识到自己捅了“马蜂窝”，想使用文人的“口水战”使之折服，已然是不可能了。好在此时，他是一国之宰相，大权在握，对于这种软硬不吃的家伙，能够使用行政手段，让他跌个大跤，受点制裁，知道一下和上司顶着干是什么样的后果！很快，范缜由一位京官，被贬为宜都太守。
被降了职的范缜，不仅没有一点悔意，反而乐颠颠地跑到被贬的宜都去施展抱负。这位新任的太守，很快就将他“神灭论”的思想迅速转化为行动，在当地风风火火地开展了一场灭“神”运动。境内的“三庙”①被全部拆除，一切“淫祀”活动一概禁止②。这些行动，直到他母亲病逝的消息传来后才告一段落。按制，范缜只能辞官回老家（南州）守丧，灭“神”的“鼓噪”才逐渐平息下来。因此，这颗“地雷”，就被保留到梁武帝时期。
很多史家们的叙述，给我们一种印象，梁武帝与范缜似乎是天生的一对冤家，为了“有神”与“无神”打得天翻地覆；大谈范缜的唯物论，总是振振有辞地抨击武帝的唯心论。但有一件事情，很容易被人们忽略。年轻时的梁武帝与范缜，在前朝南齐时曾是很要好的朋友，并且在学问上互相倾慕。那时武帝的心思也不在佛教上，两人的交往更多的是在诗文、经史方面的相互探讨。
其后，武帝起兵时，范缜不顾在家守丧的祖制，竟然穿着丧服去迎接他。两人见面后畅叙友情，非常尽兴。从范缜的一贯表现看，他绝非攀附权贵、阿谀奉承之流。在武帝起兵造反之际，竟然戴孝跑来迎候，可见当时他对萧衍的人品及志向非常赞赏，抑或说是从骨子里，就希望萧衍能够取代当时的皇帝。
梁武帝即位后，任命范缜为晋安太守。在任4年中，范缜异常节俭，除了俸禄一无所龋天监四年（公元505年），武帝想到了这位旧友，于是下诏把他提携到京城，任命为尚书左丞，这个职位相当于副宰相。
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