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朊粒(prion)又稱朊毒體,是引起人和動物發生傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathy,tse)的病原體，屬於一類特殊的傳染性蛋白粒子。近年來,與其相關的牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalo pathy, bse)在英國嚴重流行,且已證實bse的病原因子可傳染給人類而引起新變異型剋-雅病,為世界各國高度關註。朊粒的主要成分是蛋白酶抗性蛋白(proteinaseresistantprotein,prp)，不含核酸。不含核酸卻能復製，這就是衆多生物科學家們的一個未解之謎。 　　一、生物學特性 　　朊粒無病毒體結構，可濾過5nm或更小的濾膜，對甲醛、乙醇、蛋白酶、加熱（80℃）、電離輻射和紫外綫等的抵抗力強，而對酚類、乙醚、丙酮、強去污劑和漂白劑等敏感。從感染動物腦組織提純的朊粒，是具有抵抗蛋白酶消化作用的蛋白多聚體，分子量為27000~30000，故又稱prp27-30，係疏水性糖蛋白。由羊瘙癢病因子感染的倉鼠腦組織分離的prp則稱之prpsc(scrapieisoformofprp)。正常人和動物神經細胞能夠表達一種prp類似物，被稱作prp前體或朊粒前體分子，也即prpc(cellularisoformofprp)或prp33-35(因其分子量為33000~35000)。prpc分佈於正常細胞表面，對蛋白酶敏感，其功能尚不清楚。prpsc和prpc的一級結構相似，但由三級結構所决定的構象相異（圖35-1）。prpsc的三維構象具有4個β-摺叠和2個α-蠃旋結構；而prpc幾乎無β-摺叠，具有4個α-蠃旋結構。兩者構象的主要區別為prpc的2個α-蠃旋與prpsc結構中4個β-摺叠的轉變，並推測原本無毒的prpc可通過這種結構的轉變而獲得毒性和對蛋白酶的抗性。正常情況下，prpc合成後即迅速降解，其變構為prpsc的誘因不詳，可能係prpsc與細胞表面prpc結合而觸發所致。 　　人prpc的基因位於第20號染色體的短臂，基因的全長為759kb，包括1個外顯子和1個開放讀框（orf），無內含子，編碼253個氨基酸。有研究表明，人prpc基因的第102、178、198、200位的點突變，與遺傳性剋-雅病的發生相關。 　　二、致病性與免疫性 　　prpsc增殖機製還不清楚。據推測，prpsc與細胞表面prpc的結合，可觸發後者變構形成更多的prpsc，大量prpsc從細胞釋放後在腦組織聚合，組成特殊的澱粉樣斑塊，進一步發展為海綿狀腦病。已知朊粒導致的人和動物疾病有：庫魯病（震顫病）、-雅病及其變種（variantcjd，vcjd）、cerstmann-straussler綜合徵、羊瘙癢病（scrapieofsheepandgoat）、瘋牛病（madcowdisease）或稱牛海綿狀腦病（bovinespongiformencephalopathy,bse）、傳染性雪貂白質腦病（transmissibleminkencephalopathy）和大耳鹿慢性消耗病（chronicwastingdiseaseofmuledeer）等。這些疾病的共同特點為：潛伏期長、病變部位衹發生在中樞神經係統，而不纍及其他器官；病理特徵是神經原的退行性變、空泡變性、澱粉樣斑塊形成、星狀細胞增生等，形成海綿狀腦病或白質腦病；病變處無炎癥反應。患者可有癡呆、共濟失調、眼球震顫和癲癇等臨床表現，不産生朊粒特異性的免疫應答。本節就常見的人海綿狀腦病（-雅病和庫魯病）簡介如下。 　　（一）-雅病 　　又稱傳染性癡呆病（transmissibledementia），可分傳染型、傢族遺傳型和散發型。其中傳染型可為醫源性傳播所致，如角膜移植、硬腦膜移植或使用污染器械進行其他手術時，於術後約15~20個月發病。施用人腦垂體製備的生長因子也有傳播此病的可能。傢族遺傳型約占10%~15%，其遺傳的物質基礎尚不清楚。散發型的發病率為三型剋-雅病之首，呈世界性分佈，每年每百萬人中可發現一例病人，儘管其傳播途徑不詳，但發現有食羊眼習慣的利比亞猶太人係高危人群，提示食入污染的動物組織可能是疾病傳播的另一條重要途徑，瘋牛病係朊粒感染牛所導致的牛海綿狀腦病，通過食物鏈傳播給人也不無可能。尚無直接接觸或飛沫傳播的證據。 　　-雅病的潛伏期長，可達幾十年。最初臨床癥狀表現在精神和感覺方面，繼而出現共濟失調，進一步發展為肌肉痙攣並伴有癡呆，病程大多5~12個月，長者4~5年，最終導致死亡。發病年齡多在50歲以上。該病可通過朊粒感染的腦組織、白細胞或某些器官的培養物傳播給靈長類動物、小鼠和豚鼠。已經發現腦組織呈高水平，每剋腦組織的感染量可達107。 　　值得註意的是1996年英國發現的剋-雅病新變種，多發生於年輕人，且其臨床癥狀和病理改變均與傳統的剋-雅病有所不同。該病涉及英國及歐洲其他國傢。是由於牛食用了朊粒污染的肉骨粉引起的。僅1996年，在英國和法國出現了20多例新型變異型剋-雅氏病(newvariantcjd,vcjd)。研究顯示，vcjd與自然發生或實驗感染bse所出現的異常聚集蛋白具有相同的糖基化類型，接種小鼠後出現相同的神經病理損傷。vcjd的特異性傳播途徑尚不清楚，但污染牛神經組織或牛肉製品的可能性最大。 　　（二）庫魯病 　　庫魯病是認識最早的因朊粒感染引起的傳染性海綿狀腦病，發生於新幾內亞東部高原的土著部落。庫魯病的原文“kuru”一詞係當地方言，意寓顫抖並伴有發熱。19世紀50年代中期，該病引起了西方國傢的重視，經流行病學調查表明，kuru病多見於成年婦女和兒童，成年男性很少患病，潛伏期長短不一，約為4~20年，發病後病程一般不超過1年，大多於6~9個月內死亡。因病人小腦受損可表現為共濟失調、反射亢進和震顫等，進而導致進行性吞咽睏難、衰竭、感染而死亡。疾病的晚期尚可出現精神癥狀（如癡呆等）。 　　病理改變發生於中樞神經係統，伴有彌漫性神經元退行性變和大腦皮層或神經節的海綿樣變。該病不表現炎癥反應。 　　三、微生物學檢查法 　　在進行病原體的微生物學檢查時，可采取患者腦脊液和病變腦組織等，通過染色鏡檢、免疫組化和免疫印跡等方法檢測prpsc。在處理病變材料時，應防止意外傳播。微生物學檢查方法主要包括：①電子顯微鏡檢查：可觀察與朊粒感染性疾病相關的病理特徵。②神經病理學檢查：可見海綿樣病變稀疏地分佈於整個大腦皮層，神經元消失，星狀細胞增生，典型病變為融合性海綿狀空泡，周圍有大量澱粉樣斑快，用he和pas染色清晰可見。③免疫學方法簡便特異，用於朊粒感染特異性標記prpsc的檢測，病人腦組織經蛋白酶消化去除正常細胞的prpc後，通過斑點免疫(dotblotmethod)或蛋白免疫印跡檢測prpsc。取病變神經組織細胞或外周血白細胞；熒光抗體染色也可用於朊粒的定位檢查。④prp基因檢測：測定第20號染色體短臂上的prp基因序列，可診斷遺傳型朊粒感染性疾病。用pcr擴增prpc全基因，經位點特異性的寡核苷酸探針雜交，篩選出突變基因，再進行序列分析，找出prpc基因突變的位點。⑤朊粒的分離：用易感動物接種朊粒可産生典型的海綿狀腦病，具有診斷意義，但耗時太長且費用太高。轉prpc基因小鼠對人朊粒敏感，鬆鼠猴對cjd的易感性最為穩定。在上述衆多方法中，仍以病理檢查為診斷朊粒感染的常用手段。 　　四、防治原則 　　目前，對朊粒感染性疾病尚無有效的治療方法。醫院感染僅僅與直接接觸腦組織相關，要杜絶用於透析性癡呆患者診斷的定位神經外科設備的交叉使用，以免造成此類疾病的傳播。在作器官移植時，不應選擇尚未確診的神經係統疾病患者作為供體。重組人生長因子已經上市，需要時可用於取代人腦垂體製備的生長因子，減少醫源性傳播。遇有潛在傳染性的材料，可用5%次氯酸鈉溶液處理1小時，或134℃1小時高壓滅菌。