藥品名稱】
通用名稱：剋拉黴素緩釋片
商品名稱：森剋
英文名稱：clarithromycin sustained release tablets
漢語拼音：kelameisu huanshipian
【成 份】
本品主要成份為剋拉黴素。
化學名稱：6-o-甲基紅黴素。
化學結構式：
分子式：c38h69no13
分子量：747.96
【性 狀】本品為白色或類白色異形片,無臭、味苦。
【適 應 癥】
剋拉黴素緩釋片適用於對剋拉黴素敏感的微生物所引起的感染：
1.下呼吸道感染：如支氣管炎、肺炎等；
2.上呼吸道感染：如咽炎、竇炎等；
3.皮膚及軟組織的輕中度感染：如毛囊炎、蜂窩組織炎、丹毒等。
【規 格】0.5g。
【用法用量】
口服。成人常用推薦劑量為每次一片(500mg)，每日一次。餐中服用。不要壓碎或咀嚼剋拉黴素緩釋片。12歲以上兒童，同成人。12歲以下兒童，請使用其他適宜劑型的品種。
在更為嚴重感染時，劑量可增至每日一次，每次2片 (1000mg)。治療周期通常為7～14天。
剋拉黴素緩釋片禁用於嚴重腎功能損害患者（肌酐清除率＜30ml/min）。剋拉黴素片也許可以用於該患者群。腎功能中度受損（肌酐清除率為30～60ml/min）的患者，應將劑量減少50%，其最大劑量為每天服用1片（500mg）剋拉黴素緩釋片。
【不良反應】
剋拉黴素耐受性較好。曾有報道暫時性中樞神經係統的副作用包括：眩暈、頭昏、焦慮、失眠、惡夢、耳鳴、幹擾、定嚮障礙、幻覺、精神障礙和人格障礙。曾有一名雙極障礙病史的患者在服用8g剋拉黴素後，出現精神狀態的改變，偏執狂行為，低鉀血癥和低氧血癥。也曾有報道嗅覺改變，通常和味覺顛倒聯繫起來。曾報道了用藥後聽覺喪失，而停藥後恢復的病例。其它副作用包括：頭痛、關節痛、肌痛和變態反應，從風疹、輕度皮疹和血管神經性水腫到過敏反應和很少見的stevens-johnson綜合癥/毒性皮壞死活離。如同其他大環內酯類藥物，罕見報道服用剋拉黴素後出現q-t間期延長， 心室纖顫和尖端扭轉型室速。 有報道剋拉黴素同其他大環內酯類抗生素類似，服藥後會出現肝功能障礙（一般為可逆性）包括：肝功的改變和膽汁凝積合併或不合併黃疸。肝功能障礙可能很嚴重，但罕見肝功能衰竭的報道。有報告表明服用大劑量剋拉黴素可能産生胃腸道癥狀。伴隨過量而産生的副作用應當采用洗胃和支持性措施。如同其他大環內酯類藥物，血中剋拉黴素水平不會受血透或腹膜透析的影響。其它副作用包括：惡心、消化不良、腹瀉、嘔吐、腹痛和感覺異常。口炎、舌炎、口腔念珠菌病和舌脫色也曾報道。曾報道散在病例發生白細胞減少癥和血小板減少癥。很少有報道患者服藥後出現血清肌酐增高，間質性腎炎和腎衰，腺炎和驚厥。假膜性喉炎在用藥過程中少見，一旦發生，嚴重度不一，可能從輕度喉炎到威脅生命。早有病例報道低血糖，其中一些發生於與口服降糖成分或胰島素同時服用時。
有報道用剋拉黴素治療後牙齒變色。但牙齒變色一般經專業牙科清潔後可以消除。
【禁 忌】
對大環內酯類抗生素過敏者禁用。由於剋拉黴素緩釋片劑量不能降至每日500mg以下，因此禁用於肌酐清除率低於30ml/min的患者。剋拉黴素禁止與下列藥物合用：阿司咪唑、西沙必利、匹莫奇特和特非那丁。
【註意事項】
據報道，幾乎所有的抗生素包括大環內酯類可能導致輕度至危及生命的假膜性大腸炎。剋拉黴素主要經肝髒排泄。因此，對肝功能受損患者給藥時應慎重。對腎功能中至重度受損患者給予剋拉黴素時也應小心。還應註意剋拉黴素與其它大環內酯類藥物及林可黴素和剋林黴素發生交叉耐藥的可能性。β-內酰胺酶的産生應不影響剋拉黴素的活性。註意：多數耐新青黴素Ⅰ和Ⅱ的菌株對剋拉黴素耐藥。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦和哺乳期婦女服用剋拉黴素的安全性尚未十分明確，孕婦使用剋拉黴素應慎重，尤其是在妊娠頭3個月。剋拉黴素可由乳汁排出。
【兒童用藥】12歲以上兒童，同成人。12歲以下兒童，請使用其他適宜劑型的品種。
【老年用藥】研究者進行了一項試驗，評估並比較健康老年男性和女性受試者與健康年輕成年男性受試者多次口服剋拉黴素片500mg後的安全性和藥物動力學情況。與年輕組相比，老年組和母體藥物和14-羥基代謝的循環係統血漿濃度較高，消除較慢。但當腎清除與肌酐清除率相關時，兩組間無差異。由此可見，剋拉黴素的體內處置與腎功能有關，而與年齡無關。
【藥物相互作用】與細胞色素p450的相互作用有數據表明，剋拉黴素主要由肝細胞色素p4503a（cyp3a）同功酶代謝，這是决定許多藥物相互作用的重要機製。該機製下，與剋拉黴素同時使用的其它藥物的代謝受到抑製，從而其血清中的藥物濃度升高。下列一些或一類藥物已知或懷疑由相同的cyp3a同功酶代謝：阿普唑侖、阿司咪唑、卡馬西平、西洛他唑、西沙必利、環孢菌素、丙吡胺、麥角生物鹼、洛伐他丁、甲潑尼竜、咪達唑侖、奧美拉唑、口服抗凝劑（如：華法林）、匹莫齊特、奎尼丁、利發佈丁、西地那非、辛伐他丁、他剋莫司、特非那丁、三唑侖和長春鹼。通過細胞色素p450係統中其它同功酶，以相似機製發生相互作用的藥物還有苯妥英、茶鹼和丙戊酸????。
臨床研究表明，當茶鹼或酰胺咪嗪與剋拉黴素合用時，循環濃度有幅度不大但有統計學意義（p≤0.05）的升高。剋拉黴素與hmg-coa還原酶抑製劑（如洛伐他丁和辛伐他丁）合用，極少有橫紋肌溶解的報道。西沙必利與剋拉黴素合用會升高病人西沙必利血藥濃度,導致q-t間期延長，心律失常如室性心動過速、室顫和峰值扭轉。剋拉黴素與匹莫齊特合用也會有此作用(參見【禁忌】)。
大環內酯類藥物能改變特非那丁的代謝而升高其血藥濃度，時伴心律失常如q-t間期延長，室性心動過速、室顫和峰值扭轉（參見【禁忌】）。對14名健康受試者的研究發現，剋拉黴素與特非那丁合用會引起特非那丁的酸性代謝物血藥濃度升高2～3倍，導致q-t間期延長，但無任何臨床癥狀。
阿司咪唑與其它大環內酯同時給藥時也曾觀察到相似反應。有上市後報道，當剋拉黴素和奎尼丁或丙吡胺合用時有扭轉峰值現象發生。使用剋拉黴素治療時應 監測這些藥物的血藥濃度。與其它藥物的相互作用剋拉黴素與地高辛合用會引起地高辛血藥濃度升高，故應考慮進行血藥濃度監測。
與抗逆轉錄病毒藥物的相互作用hiv感染的成年人同時口服剋拉黴素片與疊氮胸苷（zidovudine）會引起疊氮胸苷穩態血藥濃度下降。因為剋拉黴素似乎會幹擾同時給藥的口服疊氮胸苷的吸收。至今，hiv感染的兒科病人未出現上述相互影響。尚未進行相似的剋拉黴素緩釋片與疊氮胸苷的相互作用研究。
藥動學研究表明，利托那韋（200mg，每8h一次）和剋拉黴素（500mg，每12h一次）合用會導致剋拉黴素代謝物的明顯抑製，剋拉黴素的cmax，cmin和auc分別增加31%，182%和77%，14-（r）羥基剋拉黴素的形成受到明顯抑製。由於剋拉黴素治療窗較大，當病人腎功能正常時，無需減少劑量，但對腎功能損傷的病人，應按以下方法進行劑量調整：clcr為30～60ml/min的患者，剋拉黴素劑量減少50%，即最大劑量為每天服用1片剋拉黴素緩釋片。腎功能嚴重受損患者（clcr小於30ml/min），不宜使用剋拉黴素緩釋片，因為這種産品無法減少劑量。這一人群可使用剋拉黴素片。剋拉黴素每天劑量大於1g時，不應與利托那韋合用。
【藥物過量】處理過量所致的副作用時應及時排除未吸收的藥物和采取支持性治療。與其它大環內酯類藥物一樣，血液或腹膜透析不能降低剋拉黴素的血藥濃度。
【藥理毒理】
藥理作用：剋拉黴素為大環內酯類抗生素。其抗菌作用與紅黴素近似。其作用機理是通過與微生物核糖體上的50s亞基結合，抑製微生物的蛋白質合成而發揮抗菌作用。本品體外對需氧和厭氧的革蘭氏陽性和陰性微生物均有效，另外對大多數鳥分枝桿菌復合物（mac）微生物也有效。動物體外試驗和臨床感染治療中均證實本品對下列微生物有活性：需氧革蘭陽性微生物：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌。需氧革蘭陰性微生物：流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、卡他莫拉菌。
其它微生物：肺炎支原體、肺炎衣原體、分枝桿菌、鳥分枝桿菌復合物（mac）（包括鳥分枝桿菌、胞內鳥分枝桿菌）體外試驗表明（其臨床意義尚不完全清楚）：本品對産單核細胞李斯特菌；葡萄球菌（c、f、g群）；百日咳鮑特菌；痤瘡丙酸桿菌等有活性。對其它大環內酯抗生素耐藥的細菌對本品也耐藥。産β-內酰胺酶的微生物對本品無效。多數耐甲氧西林和耐苯唑西林的葡萄球菌對本品也耐藥。毒理研究遺傳毒性：標準組合的遺傳毒性試驗結果表明，本品未見緻突變作用。
生殖毒性：大鼠和傢兔分別給予本品的劑量達臨床最大推薦劑量的21和4倍（以體表面積計）時，對動物的生育力和胎兒均無損害。cd-1小鼠給藥劑量達1000mg/kg（以體表面積計，為人用最大推薦劑量的8倍），出現胎兒體重降低、骨化不全、發育延遲。大鼠在交配前2周、整個交配期和整個妊娠期給予本品劑量達1000mg/kg時，也可見骨化程度的降低。目前尚無在孕婦上進行充分和嚴格對照的研究，所以孕婦的使用，應權衡利弊後再决定。尚不清楚本品是否經人乳分泌，但是本品可分泌於嚙齒類動物的母乳中，而且其它大環內酯類的抗生素也可在人乳中分泌，因此哺乳期的婦女應慎用。
緻癌性：尚無動物終身給予本品對緻癌潛在性的研究結果。
【藥代動力學】剋拉黴素緩釋片的動力學研究與250mg和500mg剋拉黴素片的動力學比較研究表明：當每日總劑量相同時，吸收程度也相同。剋拉黴素緩釋片的絶對生物利用度(口服與靜脈註射比較)接近50%。在多次給藥後並未發現纍積，也未見任何種屬代謝傾嚮的改變。
體外：體外研究的結果表明在濃度為0.45～4.5mg/kg/人血漿蛋白結合率平均為70%。當濃度達到45.0mg/ml時結合率降至 41%，表示結合位點可能趨於飽和，但這僅發生在濃度遠高於治療藥物有效濃度。剋拉黴素的藥代動力學行為並非是直綫式。對進食患者，每日予500mg剋拉黴素緩釋片，剋拉黴素和14-羥基剋拉黴素的峰穩定血漿濃度分別為1.3和0.48mg/ml。當每日劑量增至1000mg時，穩定狀態值分別為2.4mg/ml和0.67mg/ml。母藥(指剋拉黴素)與代謝物的消除半衰期分別近似5.3和7.7小時。剋拉黴素和它的羥基代謝物在高劑量時，其半衰期明顯延長。隨尿排出的大約為剋拉黴素劑量的40%，隨糞便排出的大約占30%。患者剋拉黴素及其14-羥基代謝物極易在組織和體液中分佈。從少量患者中得到的有限資料顯示，剋拉黴素口服給藥後，在腦脊液(csf)中未達到有效的濃度(即，血腦屏障正常的患者的csf藥物濃度衹達血清濃度的1～2%)。組織中的藥物濃度通常較血清中高數倍。肝功能不全者一項研究對一組健康受試者和一組肝功能不全受試者進行了比較，前兩天服用剋拉黴素片250mg，每日2次，第3天單次服用250mg，結果兩組受試者的剋拉黴素穩態血漿濃度和係統清除無顯著差異。相反，肝功能不全受試者的14-羥基剋拉黴素的濃度顯著較低。母體化合物14-羥基化代謝清除的降低由母體藥物腎清除的增加而被部分抵消，因此肝功能不全受試者和健康受試者具有相當的母體藥物穩態血漿濃度。這些結果提示肝功能中度或重度受損而腎功能正常的患者無需進行劑量調整。腎功能不全者研究者進行了一項試驗，以評估和比較腎功能正常和腎功能下降的受試者多次口服剋拉黴素片500mg後的藥物動力學情況。結果，腎功能不全者的剋拉黴素及其14-羥基代謝物的血漿濃度、半衰期、cmax和cmin較高，auc更大。kelim和尿排泄較低。這些參數的差異程度與腎功能的損害程度相關；腎功能損害嚴重，差異越顯著（見【禁忌】【用法用量】）。
【貯 藏】遮光，密封，在陰涼乾燥處保存（不超過20℃）。
【包 裝】包裝材料：藥用聚氯乙烯（pvc）硬片和藥用鋁箔；包裝規格：6 片/板，1/盒。
【有 效 期】 暫定24個月。
【執行標準】國傢食品藥品監督管理局標準ybh15382006
【批準文號】國藥準字h20061104 |