腎綜合徵出血熱病毒（hfrs病毒）即流行性出血熱病毒，其引起的疾病即是腎綜合徵出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome,hfrs），以往此病在中國和日本被稱為流行性出血熱，在朝鮮和韓國被稱為朝鮮出血熱，在前蘇聯被稱為遠東出血熱和出血性腎炎，在斯堪的納維亞國傢被稱為流行性腎病。1980年世界衛生組織將其統一命名為腎綜合徵出血熱。
hfrs病毒首先由韓國李鎬汪等在1978年從該國疫區捕獲的黑綫姬鼠肺組織中分離出，並根據分離地點稱為漢灘病毒（hantaan virus）。此後各地相繼從不同動物及病人體內分離出許多株病毒，現國際上通稱為hfrs病毒。根據此病毒的形態學和分子生物學特徵。目前已將其歸入尼亞病毒科(bunyaviridae) ，另立為一個新屬， 命名為漢坦病毒屬(hantavirus)。
一、生物學性狀
（一）形態結構
病毒體呈圓形或卵圓形，直徑90～110nm，有囊膜，囊膜上有突起。hfrs病毒的核酸為單股負鏈rna，分為l、m、s三個片段。分子量分別為2.7×106、1.4×106和0.6×106道爾頓。三個片段的礆基序列互不相同，但都具有同樣的3′末端，為“3′aucaucaucug”，這一序列不同於布尼亞病毒科的其他屬病毒。hfrs病毒具有四種蛋白組成，即n、g1、g2和l。n為核蛋白，由s片段編碼，其主要功能是包裹病毒rna的三個片段，該蛋白免疫原性強。g1和g2均為糖蛋白，由m片段編碼，上面有中和抗原位點和血凝活位點。這二種抗原位點是獨立存在的，但也可部分重疊。l為rna多聚酶，由l片段編碼，在病毒復製中起重要作用。hfrs病毒的成熟方式為芽生成熟，其成熟過程與細胞的高爾基氏體和內質網有關。病毒在ph5.6～6.4時可凝集鵝紅細胞。
（二）培養特性
多種傳代、原代及二倍體細胞均對hfrs病毒敏感，實驗室常用非洲緑猴腎細胞（veroe6）、人肺癌傳代細胞（a549）等來分離培養該病毒。病毒在細胞內一般不引起可見的細胞病變，通常需采用免疫學方法檢測證實。易感動物有多種，如黑綫姬鼠、長爪沙鼠、小白鼠、大白鼠等，但除了小白鼠乳鼠感染後可發病及致死外，其餘均無明顯癥狀。
（三）病毒型別
已證實hfrs病毒與其他出血熱病毒無關，與布尼亞病毒科其他4個屬的病毒也無血清學關係。采用血清學方法（主要是空斑減少中和試驗）以及rt—pcr技術和酶切分析方法，可將hfrs病毒分為不同型別，即漢灘病毒（Ⅰ型，又稱野鼠型）、漢城病毒（Ⅱ型，又稱傢鼠型）、普馬拉病毒（Ⅲ型，又稱棕背鼠型）、希望山病毒（Ⅳ型，又稱草原田鼠型）、泰國病毒（Ⅴ型）、dobrava病毒（Ⅵ型）、 thottapalaym病毒（Ⅶ型）以及1993年在美國西南部暴發的漢坦病毒肺綜合徵的病原。其中前4型經世界衛生組織漢坦病毒參考中心認定的，而後4型則尚未最後認定。從我國不同疫區、不同動物及病人分離出的hfrs病毒，分屬於Ⅰ型和Ⅱ型，兩型病毒的抗原性有交叉。
（四）抵抗力
hfrs病毒抵抗力強。對酸（ph3）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶劑敏感。一般消毒劑如來蘇爾、新潔爾滅等也能滅活病毒。病毒對熱的抵抗力較弱，56～60℃30分鐘可滅活病毒。紫外綫照射（50cm、30分鐘）也可滅活病毒。
二、致病性與免疫性
（一）流行特點
目前世界上已發現能攜帶本病毒的鼠類等動物百餘種，疫源地遍及世界五大洲。在亞洲、歐洲、非洲和美洲28個國傢有病例報告。我國是hfrs疫情最嚴重的國傢，自本世紀30年代首先在黑竜江省孫吳縣發現此病後，疫區逐漸擴大，現已波及二十八個省、市、自治區。自80年代中期以來，年發病人數超過10萬，病死率為3～5%，有的地區高達10%。
黑綫姬鼠和褐傢鼠是我國各疫區hfrs病毒的主要宿主動物和傳染源。此病有明顯的地區性和季節性，這種地區性和季節性與鼠類的分佈與活動有關。Ⅰ型hfrs發病多集於秋鼕之間，Ⅱ型則多集中於春夏之間。hfrs的傳播途徑尚未完全肯定，認為可能的途徑有3類5種，即動物源性傳播（包括通過呼吸道、消化道和傷口3種途徑）、蟲媒傳播和垂直傳播。其中傳播源性傳播是主要的傳播途徑，即攜帶病毒的動物通過唾液、尿、糞排出病毒污染環境，人或動物通過呼吸道、消化道攝入或直接接觸感染動物受到傳染。蟎類也可能是一病的傳播媒介。
（二）致病性
潛伏期一般為兩周左右，起病急，發展快。典型病例具有三大主癥，即發熱、出血和腎髒損害。臨床經過分為發熱期、低血壓休剋期、水尿期、多尿期和恢復期。hfrs的發病機理很復雜，有些環節尚未完全搞清。目前一般認為病毒直接作用是發病的始動環節，而免疫病理損傷也起重要作用。病毒感染造成病毒血癥以及全身毛細血管和小血管損傷，引起高熱、寒戰、乏力、全身酸痛、皮膚和粘膜出現出血點或出血斑，重者還可有腔道或各髒器出血、腎髒損害出現血尿、蛋白尿，電解質紊亂。廣泛的毛細血管和小血管損傷引起的出血、血漿滲出和微循環障礙等造成低血壓或休剋。病程早期血液中lge水平增高，提示Ⅰ型變態反應可能通過血管活性物質的作用，使小血管擴張，滲出增加。另外在早期病人體內即可出現大量循環免疫復合物，在血管壁、血小板、腎小球及腎小管上有免疫復合物沉積，血清補體水平下降；血清中也可檢出抗基底膜和抗心肌抗體，這些現象表明Ⅲ型和Ⅱ型變態反應造成的免疫病理損傷也參與了hfrs的致病。
（三）免疫性
人對hfrs病毒普遍易感。過去認為hfrs以顯性感染為主，但近年來的監測研究表明，人群感染後僅少數人發病，大部分人呈隱性感染狀態，特別是Ⅱ型疫區的人群隱性感染率更高。感染後抗體出現早，發熱1～2天即可檢測出lgm抗體，第7～10天達高峰；第2～3天可檢測出lgg抗體，第14～20天達高峰，lgg抗體在體內可持續存在30餘年。近年來的研究結果表明，在不同的抗體成份中，對機體起免疫保護作用的主要是由g1和g2糖蛋白刺激産生的中和抗體和血凝抑製抗體，而由n蛋白刺激産生的特異性抗體在免疫保護中也起一定作用。
以往曾認為hfrs病人的細胞免疫功能呈抑製狀態，而近年來的研究表明，細胞免疫在對hfrs病毒感染的免疫保護中起同樣起重要作用。特別是觀察到hfrs病人的抑製性t細胞功能低下，致使殺死性t細胞和b細胞功能相對增強，一些細胞因子（如白細胞介素1、幹擾素、腫瘤壞死因子、白細胞介素2受體、前裂腺素e2等）的水平在hfrs的不同病期也有明顯變化。值得指出的是，上述細胸免疫（包括一些細胞因子）與特異性抗體一樣，除參與抗感染免疫，具有抵禦和清除病毒的作用以外，也參與變態反應，即也可能是造成本病免疫病理捐贈傷的原因之一。
hfrs病後可獲持久免疫力，一般不發生再次感染發病，但隱性感染産生的免疫力多不能持久。
三、微生物學診斷
（一）病毒分離
病人急性期血液、屍檢組織或感染動物的肺、腎等組織均可用於病毒分離，組織需研磨成懸液。常用vero-e6細胞分離培養，培養7～14天後，用免疫熒光染色法檢查細胞內是否有病毒抗原，胞漿內出現黃緑色顆粒熒光為陽性。也可取檢材接種易感動物來分離病毒，常用者為小白鼠乳鼠，通過腹腔或腦內接種，接種後逐日觀察動物有無發病或死亡，並定期取動物腦、肺等組織，冰凍切片或將組織研磨成懸液後分別用免疫熒光法或elisa檢查是否有病毒抗原。用細胞或動物分離培養陰性者繼續盲傳，連續三代陰性者方能肯定為陽性。此外在進行動物實驗時采取嚴格的隔離及防護措施，以防止發生實驗室感染。
（二）血清學檢查
1．檢測特異性lgm 抗體：此抗體在發病後第1～2天即可檢出，急性期陽性率可達95%以上，因此檢測此抗體具有早期診斷價值。根據情況可選用間接免疫熒光法（ifat）和elisa，後者又可分為lgm捕捉法和間接法，其中以lgm捕捉法的敏感性和特異性為最好。
2．檢測特異性lgg抗體：病後特異性lgg 抗體出現較早，維持時間很長，因此需檢測雙份血清（間隔至少一周），恢復期血清抗體滴度比急性期升高4倍以上可確診。常用檢測方法為ifat和elisa。此兩種方法還可用於血清流行病學調查。
3．檢測血凝抑製抗體：采用血凝抑製試驗檢測病人血清中的特異性血凝抑製抗體，在輔助診斷和流行病學調查中也較常用。
四、防治原則
（一）一般預防
主要采取滅鼠、防鼠、滅蟲、消毒和個人防護等措施。
（二）特異預防
目前國內外已初步研製出三類hfrs疫苗，即純化鼠腦滅活疫苗（分別由朝鮮、韓國及我國研製）、細胞培養滅活疫苗（包括Ⅰ型疫苗和Ⅱ型疫苗，均由我國研製）和基因工程疫苗（由美國研製）。最近我國研製的二類疫苗已在不同疫區進行大量人群接種，預防效果正在觀察監測之中。
（三）治療原則
對hfrs應堅持“三早一就”（早發現、早休息、早治療、就近治療）。目前尚無特效療法，主要是采取以“液體療法”為基礎的綜合治療措施。有報道病毒唑和病人恢復期血清對早期病人有一定療效。 |
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