|
|
奧司他韋（oseltamivir）是一種作用於神經氨酸酶的特異性抑製劑，其抑製神經氨酸酶的作用，可以抑製成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑製流感病毒在人體內的傳播以起到治療流行性感冒的作用。奧司他韋是基於結構的合理藥物設計的成功案例，在這種藥物的研發過程中大量應用了計算機輔助藥物設計的手段，根據靶酶的三維結構有針對性地設計了高效低毒專一性強的神經氨酸酶抑製劑。
羅氏製藥有限公司是奧司他韋的專利持有人，目前他們生産的奧司他韋磷酸????膠囊劑（商品名中國大陸稱達菲，港譯特敏福，臺灣譯為剋流感）是市場上唯一的奧司他韋製劑。2005年10月間，由於禽流感在世界範圍的擴散，全球掀起一股搶購達菲的風潮，羅氏也因為不肯開放奧司他韋的專利權、限製達菲銷售等行為而遭到廣泛的譴責。
▲發展歷史
奧司他韋是一類神經氨酸類似物，此類藥物最早出現的是葛蘭素·史剋公司開發的紮那米韋。由於紮那米韋的物理化學性質不利於生物體吸收，因而該藥物生物利用度低，給藥途徑單一，患者順應性較差。奧司他韋是在紮那米韋的基礎上，根據神經氨酸酶天然底物的分子結構，以及神經氨酸酶催化中心的空間結構進行合理藥物設計所獲得的，是繼hiv整合酶抑製劑之後應用合理藥物設計手段成功獲得的另一個藥物。
奧司他韋於1996年首次合成，1998年2月26日獲得美國專利，1999年10月首次在瑞典推出，隨後進入加拿大、歐盟和美國市場，2002年獲準在中國推出。
2005年12月，牛津大學的研究結果顯示禽流感病毒開始對特敏福産生抗藥性。12月22日，羅氏藥廠敦促增加特敏福的劑量對抗禽流感。
▲作用機理
奧司他韋作用的靶點是分佈於流感病毒表面的神經氨酸酶。神經氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細胞內復製表達和組裝之後，會以出芽的形式突出宿主細胞，但與宿主細胞以凝血酶-唾液酸相連接，神經氨酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫，使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑製神經氨酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈，因而神經氨酸酶可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。
人們很早就已經通過x-射綫衍射的方式獲得了神經氨酸酶的三維結構，並且獲得了神經氨酸酶活性中心的相關信息。研究顯示，神經氨酸酶的活性中心是一個由高度保守的11個氨基酸序列構成的口袋，活性口袋的入口處分佈一個疏水區和一個正電荷集中區，口袋的底部是一個負電荷集中的裂隙。這種活性口袋的結構可以很好地結合其天然底物唾液酸。
設計者以一個體積較大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用這一結構與活性口袋中的疏水區相結合；3位的氨基取代了唾液酸中的羥基，以此與活性口袋底部的負電中心結合；1位的羧酸是與活性口袋口部的正電中心結合的結構，在奧司他韋的設計中用乙醇將遊離的羧酸封閉，這種結構本身對靶酶沒有抑製活性，但是由於封閉了極性的羧酸末端，可以提升藥物分子的吸收，獲得較好的藥代動力學性質，在體內經催化水解後，遊離的羧酸重新釋放，顯示相應的抑製活性，這種設計在藥物化學中叫做前趨藥。
▲適應癥和用法用量
奧司他韋特異性抑製神經氨酸酶，對由h5n1、h9n2等亞型流感病毒引起的流行性感冒有治療和預防的作用。根據羅氏公司網站公佈的信息，在起病後24小時內服用奧司他韋的患者，病程會減短30%-40%，病情會減輕25%，作為預防用藥，奧司他韋對流感病毒暴露者的保護率在80%-90%之間。
現在上市的奧斯他韋有兩種劑型，一種是膠囊，一種是口服懸濁液。膠囊的規格是75mg，懸濁液溶劑是水，規格是12mg/ml。
生産商推薦的使用劑量，用於流感治療，從癥狀開始的兩天起，成人和青少年（13歲以上）每日服用兩次，每次75mg，連續是用5天。一歲以下的嬰兒還沒有推薦使用的劑量。對於流感預防，成人和青少年（13歲以上）每日服用75mg，連續服用7天，可以得到6周的保護，服用的時間越長，纍计的劑量越大，得到保護的時間越長。
▲不良反應
在羅氏提交美國聯邦食品和藥品管理局的申報材料中指出，奧司他韋主要的不良反應顯示為消化道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸係統的不良反應，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經係統的不良反應，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。
在2004年1月，fda還發出對於奧司他韋的消費警訊，聲稱由於1歲以內幼兒血腦屏障發育不完全，奧司他韋應用於幼兒可能造成腦內藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。
2005年有日本媒體報道日本青少年服用奧斯他韋後自殺並有精神異常反應，此後日本先後報道數十例此類不良反應，此後世界各地媒體紛紛轉載報道，引起公衆關註。2005年11月fda就這一反應作出報告，認為沒有證據證明奧斯他韋可以導致精神異常，日本的不良反應病例係大衆媒體報道後經心理暗示作用引起的群體性臆癥。
▲藥代動力學參數
由於形成前藥，奧司他韋有較好的藥代動力學性質，在口服30分鐘後被吸收，有75%以碳酸????的形式進入循環，而未成????的衹有5%進入循環。2～3小時後血藥濃度達峰，其在體內可以定嚮分佈至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。奧司他韋在體內經腎以羧酸原藥的形式排泄，清除半衰期6-10小時。
▲達菲與羅氏
羅氏製藥公司是奧司他韋的專利持有人，其生産的奧司他韋磷酸????膠囊達菲是目前唯一的奧司他韋製劑。而羅氏公司也不時因為這個知名藥物而惹火上身。羅氏製藥公司在他的經營史上還曾經因為控製維生素原料市場而受到歐洲經濟共同體的高額罰款。對於南亞的禽流感疫情，該公司在疫情發展初期也沒有采取措施加大南亞地區的藥品供給量，遭到南亞和東南亞一些政府的抱怨。
①造謠事件
2003年初，華南地區爆發由冠狀病毒引起的sars疫情，上海羅氏公司嚮公衆發佈信息聲稱：造成sars的元兇是禽流感病毒，羅氏公司生産的達菲是目前已知唯一對禽流感有治療作用的藥物。從而引發了廣州等地搶購達菲的風潮，並擴大到華南。經《南方都市報》記者的調查，發現當時羅氏尚未進行對奧司他韋抑製禽流感活性的臨床實驗，南方都市報在做出報道的同時，還將相關信息舉報廣東省公安廳。由於當時中國政府對sars疫情信息嚴格控製，唯恐引起社會動蕩，羅氏散布虛假信息的行為已經造成廣東市場上對達菲的搶購，故而引起公安部門的註意，在南方都市報舉報後，廣東省公安廳遂對羅氏展開調查。這一事件後來被媒體評為2003年中國藥企十大公關危機。
②禽流感與專利授權之爭
在2005年10月間全球出現禽流感流行的跡象後，全球對達菲的消費量明顯上升。羅氏此間一直嚴密控製達菲的生産，甚至保密達菲生産綫的地址，並禁止記者采訪，禽流感恐慌來襲後羅氏則宣佈限製銷售達菲，以保證一旦流感爆發，能夠有足夠的貨源供應患者，此舉遭到一些團體的反對。也有團體指出羅氏應當放棄奧司他韋的專利壟斷，擴大全球生産這種藥物的能力，以便應對可能的禽流感的流行。而在亞洲，印度、臺灣有企業和研究機構先後宣佈合成奧司他韋成功，並宣佈一旦禽流感疫情失控，將自行生産奧司他韋製劑。在各方壓力下，羅氏製藥宣佈部分放開專利壟斷，允許授權工廠生産奧司他韋。
2005年11月，中華民國政府衛生署與羅氏藥廠協商嚮臺灣廠商開放奧司他韋生産權，在數次協商未果之後，衛生署嚮主管專利的經濟部智慧財産局申請依照中華民國《專利法》第76條規定強製授權。在2005年11月25日，智慧財産局同意衛生署的申請，這是世界上第一例對於剋流感藥物的強製授權命令。
2005年12月，羅氏嚮上海製藥集團開放生産權。2006年3月16日，羅氏正式授權深圳市東陽光實業發展有限公司（東陽光）在中國生産奧司他韋，商品名為軍科奧韋。
③生産流程的謠傳
2005年10月禽流感恐慌席捲全球，達菲因其對禽流感的療效而成為明星藥物，一些中國媒體遂做出報道，聲稱達菲係提煉自中藥八角的化合物經過精練而成，由於中國的八角供不應求，達菲産能受限。此類說法的流傳造成大陸和臺灣的一些民衆搶購八角，以應對可能到來的禽流感。但事實上，奧司他韋並非八角提取物，衹是其合成路綫係由植物一次代謝産物莽草酸起始，莽草酸亦非八角獨有的成分，作為植物一次代謝産物，它幾乎存在於所有高等植物體內，並且是黃酮、生物鹼等常見植物次生代謝産物生物合成的起始物。由於中藥供給不足而影響奧司他韋産能的說法是媒體炒做的結果。 |
|
奧司他韋（Oseltamivir）是一種作用於神經氨酸酶的特異性抑製劑，其抑製神經氨酸酶的作用，可以抑製成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑製流感病毒在人體內的傳播以起到治療流行性感冒的作用。奧司他韋是基於結構的合理藥物設計的成功案例，在這種藥物的研發過程中大量應用了計算機輔助藥物設計的手段，根據靶酶的三維結構有針對性地設計了高效低毒專一性強的神經氨酸酶抑製劑。
羅氏製藥有限公司是奧司他韋的專利持有人，目前他們生産的奧司他韋磷酸????膠囊劑（商品名中國大陸稱達菲，港譯特敏福，臺灣譯為剋流感）是市場上唯一的奧司他韋製劑。2005年10月間，由於禽流感在世界範圍的擴散，全球掀起一股搶購達菲的風潮，羅氏也因為不肯開放奧司他韋的專利權、限製達菲銷售等行為而遭到廣泛的譴責。
▲發展歷史
奧司他韋是一類神經氨酸類似物，此類藥物最早出現的是葛蘭素·史剋公司開發的紮那米韋。由於紮那米韋的物理化學性質不利於生物體吸收，因而該藥物生物利用度低，給藥途徑單一，患者順應性較差。奧司他韋是在紮那米韋的基礎上，根據神經氨酸酶天然底物的分子結構，以及神經氨酸酶催化中心的空間結構進行合理藥物設計所獲得的，是繼HIV整合酶抑製劑之後應用合理藥物設計手段成功獲得的另一個藥物。
奧司他韋於1996年首次合成，1998年2月26日獲得美國專利，1999年10月首次在瑞典推出，隨後進入加拿大、歐盟和美國市場，2002年獲準在中國推出。
2005年12月，牛津大學的研究結果顯示禽流感病毒開始對特敏福産生抗藥性。12月22日，羅氏藥廠敦促增加特敏福的劑量對抗禽流感。
▲作用機理
奧司他韋作用的靶點是分佈於流感病毒表面的神經氨酸酶。神經氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細胞內復製表達和組裝之後，會以出芽的形式突出宿主細胞，但與宿主細胞以凝血酶-唾液酸相連接，神經氨酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫，使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑製神經氨酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈，因而神經氨酸酶可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。
人們很早就已經通過X-射綫衍射的方式獲得了神經氨酸酶的三維結構，並且獲得了神經氨酸酶活性中心的相關信息。研究顯示，神經氨酸酶的活性中心是一個由高度保守的11個氨基酸序列構成的口袋，活性口袋的入口處分佈一個疏水區和一個正電荷集中區，口袋的底部是一個負電荷集中的裂隙。這種活性口袋的結構可以很好地結合其天然底物唾液酸。
設計者以一個體積較大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用這一結構與活性口袋中的疏水區相結合；3位的氨基取代了唾液酸中的羥基，以此與活性口袋底部的負電中心結合；1位的羧酸是與活性口袋口部的正電中心結合的結構，在奧司他韋的設計中用乙醇將遊離的羧酸封閉，這種結構本身對靶酶沒有抑製活性，但是由於封閉了極性的羧酸末端，可以提升藥物分子的吸收，獲得較好的藥代動力學性質，在體內經催化水解後，遊離的羧酸重新釋放，顯示相應的抑製活性，這種設計在藥物化學中叫做前趨藥。
▲適應癥和用法用量
奧司他韋特異性抑製神經氨酸酶，對由H5N1、H9N2等亞型流感病毒引起的流行性感冒有治療和預防的作用。根據羅氏公司網站公佈的信息，在起病後24小時內服用奧司他韋的患者，病程會減短30%-40%，病情會減輕25%，作為預防用藥，奧司他韋對流感病毒暴露者的保護率在80%-90%之間。
現在上市的奧斯他韋有兩種劑型，一種是膠囊，一種是口服懸濁液。膠囊的規格是75mg，懸濁液溶劑是水，規格是12mg/mL。
生産商推薦的使用劑量，用於流感治療，從癥狀開始的兩天起，成人和青少年（13歲以上）每日服用兩次，每次75mg，連續是用5天。一歲以下的嬰兒還沒有推薦使用的劑量。對於流感預防，成人和青少年（13歲以上）每日服用75mg，連續服用7天，可以得到6周的保護，服用的時間越長，纍计的劑量越大，得到保護的時間越長。
▲不良反應
在羅氏提交美國聯邦食品和藥品管理局的申報材料中指出，奧司他韋主要的不良反應顯示為消化道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸係統的不良反應，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經係統的不良反應，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。
在2004年1月，FDA還發出對於奧司他韋的消費警訊，聲稱由於1歲以內幼兒血腦屏障發育不完全，奧司他韋應用於幼兒可能造成腦內藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。
2005年有日本媒體報道日本青少年服用奧斯他韋後自殺並有精神異常反應，此後日本先後報道數十例此類不良反應，此後世界各地媒體紛紛轉載報道，引起公衆關註。2005年11月FDA就這一反應作出報告，認為沒有證據證明奧斯他韋可以導致精神異常，日本的不良反應病例係大衆媒體報道後經心理暗示作用引起的群體性臆癥。
▲藥代動力學參數
由於形成前藥，奧司他韋有較好的藥代動力學性質，在口服30分鐘後被吸收，有75%以碳酸????的形式進入循環，而未成????的衹有5%進入循環。2～3小時後血藥濃度達峰，其在體內可以定嚮分佈至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。奧司他韋在體內經腎以羧酸原藥的形式排泄，清除半衰期6-10小時。
▲達菲與羅氏
羅氏製藥公司是奧司他韋的專利持有人，其生産的奧司他韋磷酸????膠囊達菲是目前唯一的奧司他韋製劑。而羅氏公司也不時因為這個知名藥物而惹火上身。羅氏製藥公司在他的經營史上還曾經因為控製維生素原料市場而受到歐洲經濟共同體的高額罰款。對於南亞的禽流感疫情，該公司在疫情發展初期也沒有采取措施加大南亞地區的藥品供給量，遭到南亞和東南亞一些政府的抱怨。
①造謠事件
2003年初，華南地區爆發由冠狀病毒引起的SARS疫情，上海羅氏公司嚮公衆發佈信息聲稱：造成SARS的元兇是禽流感病毒，羅氏公司生産的達菲是目前已知唯一對禽流感有治療作用的藥物。從而引發了廣州等地搶購達菲的風潮，並擴大到華南。經《南方都市報》記者的調查，發現當時羅氏尚未進行對奧司他韋抑製禽流感活性的臨床實驗，南方都市報在做出報道的同時，還將相關信息舉報廣東省公安廳。由於當時中國政府對SARS疫情信息嚴格控製，唯恐引起社會動蕩，羅氏散布虛假信息的行為已經造成廣東市場上對達菲的搶購，故而引起公安部門的註意，在南方都市報舉報後，廣東省公安廳遂對羅氏展開調查。這一事件後來被媒體評為2003年中國藥企十大公關危機。
②禽流感與專利授權之爭
在2005年10月間全球出現禽流感流行的跡象後，全球對達菲的消費量明顯上升。羅氏此間一直嚴密控製達菲的生産，甚至保密達菲生産綫的地址，並禁止記者采訪，禽流感恐慌來襲後羅氏則宣佈限製銷售達菲，以保證一旦流感爆發，能夠有足夠的貨源供應患者，此舉遭到一些團體的反對。也有團體指出羅氏應當放棄奧司他韋的專利壟斷，擴大全球生産這種藥物的能力，以便應對可能的禽流感的流行。而在亞洲，印度、臺灣有企業和研究機構先後宣佈合成奧司他韋成功，並宣佈一旦禽流感疫情失控，將自行生産奧司他韋製劑。在各方壓力下，羅氏製藥宣佈部分放開專利壟斷，允許授權工廠生産奧司他韋。
2005年11月，中華民國政府衛生署與羅氏藥廠協商嚮臺灣廠商開放奧司他韋生産權，在數次協商未果之後，衛生署嚮主管專利的經濟部智慧財産局申請依照中華民國《專利法》第76條規定強製授權。在2005年11月25日，智慧財産局同意衛生署的申請，這是世界上第一例對於剋流感藥物的強製授權命令。
2005年12月，羅氏嚮上海製藥集團開放生産權。2006年3月16日，羅氏正式授權深圳市東陽光實業發展有限公司（東陽光）在中國生産奧司他韋，商品名為軍科奧韋。
③生産流程的謠傳
2005年10月禽流感恐慌席捲全球，達菲因其對禽流感的療效而成為明星藥物，一些中國媒體遂做出報道，聲稱達菲係提煉自中藥八角的化合物經過精練而成，由於中國的八角供不應求，達菲産能受限。此類說法的流傳造成大陸和臺灣的一些民衆搶購八角，以應對可能到來的禽流感。但事實上，奧司他韋並非八角提取物，衹是其合成路綫係由植物一次代謝産物莽草酸起始，莽草酸亦非八角獨有的成分，作為植物一次代謝産物，它幾乎存在於所有高等植物體內，並且是黃酮、生物鹼等常見植物次生代謝産物生物合成的起始物。由於中藥供給不足而影響奧司他韋産能的說法是媒體炒作的結果。 |
|
藥品名稱
（包括商品名、通用名） 奧司他韋 用法用量 一般劑量：磷酸奧司他韋的推薦口服劑量是每次1粒，每日2次，共5天。在流感癥狀開始的第一天或第二天就應該開始治療。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服。對有一些病人，與進食同時服藥可增強對藥物的耐受性。腎功能不全患者：對肌酐清除率大於30 mL/分者，不必調整劑量。 對肌酐清除率小於30 mL/分者，推薦使用劑量降為每次1粒，每日1次，共5天。未在肌酐清除率小於10 mL/分的腎功能衰竭患者身上做過磷酸奧司他韋的研究，所以在這個人群中應用磷酸奧司他韋一定要慎重。肝功能不全患者：對肝功能不全患者不需要調整劑量。老年人：對老年人不需要調整劑量。兒童：磷酸奧司他韋對兒童患者的安全性和療效研究的數據尚未完全建立。目前衹有有限的兒童藥代動力學資料。 藥理作用 磷酸奧司他韋是其活性代謝産物的藥物前體，其活性代謝産物是強效的選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑製劑。病毒神經氨酸酶活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞的釋放和感染性病毒在人體內進一步傳播是關鍵的。藥物的活性代謝産物抑製甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶。體外在很低的毫微摩爾濃度即有抑製效應。在體外觀察到活性代謝産物抑製流感病毒生長，在體內也觀察到其抑製流感病毒的復製和致病性。本品通過抑製病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。在III期臨床試驗中，病人從出現臨床癥狀後開始用磷酸奧司他韋治療，不超過60小時。這種治療顯著縮短了流感癥狀和體徵持續的時間，最多時減少45小時。與安慰劑對照，確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴重程度減輕大約40%。更重要的是，磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感相關的並發癥的發生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些並發癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。對自然獲得的和實驗室獲得的流行性感冒進行的研究顯示：應用磷酸奧司他韋並沒有損害人類對感染的正常抗體反應。受試者對流感滅活疫苗的抗體反應並沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。對病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨床分離株中，病毒耐藥性的發生率取决於亞型，大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒，臨床上並沒有趨於惡化的跡象。耐藥基因型無優勢可言，並且對人的感染性降低。
適應癥 治療流行性感冒。 不良反應 一組流感的臨床研究中，共有943名患者被收入磷酸奧司他韋組，報告最多的不良反應是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在服用第一劑時發生。絶大多數的不良反應沒有導致患者停用研究藥物。成人III期治療性臨床研究中，有一些不良反應的發生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組明顯要高。在成年人中（包括小部分老年人），給藥方式為每次1粒，每日2次時，發生率大於1%的不良反應（暫且不論其是否與用藥相關）有嘔吐、惡心（不伴嘔吐）、失眠、頭痛和腹痛。具體情況如下 ：嘔吐：安慰劑組（N=475) - 15例(3.2%)，奧司他韋組（N=
製劑 膠囊:98.5mg 註意事項 對磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過敏者禁用。對肌酐清除率小於30 mL/分的患者建議做劑量調整。目前沒有研究數據提供腎功能衰竭者 （肌酐清除率小於10 mL/分）的用藥經驗。所以對這個人群用藥時要慎重。孕婦及哺乳期婦女用藥：對大鼠和兔子進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物的緻畸性。對大鼠也進行了生殖毒性研究，在奧司他韋的任何劑量沒有觀察到藥物對大鼠生育能力有影響。大鼠和兔的胚胎所接受的藥物量大約是母鼠、母兔的15-20%。目前尚缺乏足夠數據評價懷孕婦女服用磷酸奧司他韋後導致胎兒畸形或藥物有胎兒毒性的潛在可能性。如果不是確認潛在利益大於潛在危險，不推薦給予懷孕婦女磷酸奧司他韋。對哺乳的大鼠，奧司他韋和其活性代謝産物可從乳汁中分泌。目前尚不知兩者會不會從人乳中排出。由動物試驗數據初步推斷，估算出人乳每日約有0.01 mg奧司他韋，0.3 mg其活性代謝産物。衹有在確認藥物對哺乳母親的潛在利益大於對哺乳嬰兒的潛在危險時，纔可以使用磷酸奧司他韋。老年患者用藥：老年患者不必調整劑量。【儲藏/有效期】30℃以下儲存。有效期2年。 |
|
| 磷酸奧司他韋 | 奧司他韋膠囊 | 磷酸奧司他韋膠囊 | | 達菲磷酸奧司他韋膠囊 | |
|